Введение
Врач - исследователь это одна из наиболее древних категорий исследователей. Тем не менее, сложность человека, как объекта исследования, обусловила медленное развитие методологии клинической науки. Для предыдущей эпохи был характерен аналитический методологический подход при выполнении клинических исследований (КИ), который заключается в изучении отдельных сторон объекта. Анализ объекта с последующим синтезом и построением непротиворечивых моделей является главным инструментом фундаментальной науки вообще, но моделирование, как метод исследования предусматривает контрольный эксперимент, в котором проверяется адекватность модели. Для технических моделей это тривиальная задача, а при изучении человека возникает целый ряд проблем, которые связаны с двумя главными аспектами - это высокое количество степеней свободы в моделях заболеваний человека и этические проблемы при организации клинических экспериментов. Поэтому в предыдущую эпоху клинические эксперименты проводились редко, научные выводы чаще строились на основании изучения биологических явлений, а не клинических исходов и, как следствие, мы имеем целый ряд непроверенных в клинике рекомендаций.
Новая фундаментальная наука - клиническая эпидемиология (КЭ) систематизировала предыдущий опыт в области КИ и в настоящее время является общепризнанной методологической основой организации КИ. К сожалению, для отечественного врача - исследователя эта новая наука малоизвестна, а КИ продолжают проводиться по устаревшим принципам. Только широкое развитие технологий доказательной медицины (ДМ) в мировой клинической практике заставило обратиться нас к использованию отдельных принципов КЭ при проведении и оценке результатов КИ. А так как в нашем медицинском сообществе отсутствует систематизированная подготовка в области эпидемиологии неинфекционных заболеваний, то использование этих отдельных принципов КЭ часто искажается и неверно трактуется. В области КИ основная проблема заключается в необоснованных попытках перевести все исследования на конечный уровень верификации нового клинического знания - на уровень рандомизированного клинического испытания (РКИ).
В предыдущих четырех публикациях данной тематической серии изложены проблемные вопросы, которые возникли в нашем клиническом сообществе в результате внедрения принципов ДМ [1-4]. С нашей точки зрения взаимоотношения клинической науки и новомодной ДМ недостаточно обсуждаются в нашем клиническом сообществе. Большая часть известных публикаций по данной теме рассматривают современную клиническую науку с позиций проверки гипотез в РКИ, но при этом не учитываются предыдущие этапы получения нового знания в исследованиях с иным планированием и организацией КИ.
Цель. Оценка влияния клинической эпидемиологии на изменение принципов клинических исследований и анализ следствий этих изменений для научного сообщества.
Терминология
Парадигма - совокупность теорий и интерпретаций известных фактов, которую признает большая часть научного сообщества.
Исследование - процесс получения новых знаний в результате научного изучения определенного объекта.
Обсервационное исследование - КИ, в котором исследователь собирает данные путем простого наблюдения событий в их естественном течении, не вмешиваясь в них активно [5, с.173].
Клиническое испытание - любое проспективное исследование, в котором больные включаются в группу вмешательства или сравнения для определения причинно-следственных связей между медицинским вмешательством и клиническим исходом (определение международного комитета редакторов медицинских журналов) [6, с.55]. Это конечный этап клинического исследования, в котором проверяется истинность нового теоретического знания.
Дизайн КИ - способ проведения научного исследования в клинике. Понятие дизайн в переводе с английского (design) означает план, проект, набросок, конструкция. Тип дизайна КИ - это набор классификационных признаков, которым соответствует определенные типовые клинические задачи, методы исследования и статистической обработки результатов.
Необходимо также заметить, что и обсервационное исследование и клиническое испытание являются частями клинического исследования как более глобальной категории.
Общие принципы классического научного исследования
Прежде чем оценить влияние КЭ на методологию современного КИ следует определиться с основными понятиями классического научного исследования. Любое научное исследование состоит из трех этапов, на которых формируется три типа знания: личностное, парадигмальное, объективизированное [7, с.15]. Для того чтобы выполнить каждый из этапов научного исследования необходимы определенные, иногда противоречивые, качества и возможности исследователя. Анализ этих качеств позволяет выделить приоритеты и понять степень научного вклада исследователя в новое знание, и в результате - осознать место новых технологий в КИ.
Личностное знание связано с формулированием определенной идеи и гипотезы. Среди ученых встречается суждение о том, что процесс исследования заключается в наблюдении и логическом анализе объекта исследования. Классик современной методологии науки Т.Кун говорит, что "Открытие начинается с осознания аномалии…" [8, с.80]. Степень этого осознания зависит от знания парадигмы тем, кто наблюдает аномальное явление. То есть настоящий исследователь должен иметь широкий теоретический базис, который позволяет выделить аномальное явление и отличить его от запланированного прежней парадигмой. Именно поэтому разные исследователи "...могут имеют разные восприятия, встречая одни и те же стимулы", которые характеризуют аномальное явление [8, с.255]. Далее по Т.Куну следует, что обнаружение аномального явления "требует размышлений, анализа, интерпретации" [8, с.257]. Однако размышления и интерпретация могут основываться лишь на предыдущих знаниях, которые в свою очередь также являются парадигмальными и имеют право на ошибки. Такой аналитик остается в замкнутом круге, состоящем из прежних парадигм, а эти парпадигмы в свою очередь мешают появлению новой идеи.
Философ К.Гельвеций, заметил, что преимущества ума заключаются в "тонкости чувств, более обширной памяти или большей способности внимания" [9, с.329]. Но эти условия являются лишь предпосылкой успешного исследования, а реализация способностей исследователя, как пишет философ, осуществляется только при существовании устойчивой мотивации к выполнению исследований, которая превращается в страсть и заставляет исследователя постоянно держать объект изучения в поле своего внимания.
Подробный анализ процесса появления личностного знания дает известный врач - физиолог Г.Селье, который указывает, что "творчество само по себе всегда бессознательно" [10]. Основную роль в осуществлении биомедицинского открытия Г.Селье уделяет интуиции, как "бессознательному разуму, дающему знания, минуя рассуждения и умозаключения". Появление оригинальной идеи или гипотезы по признанию многих ученых способствует особые состояния организма, в которых, очевидно, мозг освобождается от парадигмальных уз прежних знаний. С участием бессознательного в рождении новых идей согласны большинство великих ученых. Таким образом, личностное знание тесно связано с индивидуумом - генератором и носителем этого знания. Но это знание не будет оценено обществом до тех пор, пока оно не пройдет следующий этап - формулирование и утверждение в научном сообществе новой концепции и новой теории, которые в совокупности разрешают обнаруженный конфликт между прежней парадигмой и обнаруженной аномалией, то есть рождается новая парадигма.
Для утверждения новой парадигмы в научном сообществе может быть недостаточно усилий одного исследователя. Могут понадобиться серии новых наблюдений, в которых уточняют факты. Такие исследования могут выполняться как отдельным ученым, так и группой. Но, тем не менее, носителем и проводником главной идеи и на этом этапе, как правило, остается личность. Новые фундаментальные теоретические знания чаще предсталяются математической моделью изучаемого объекта, которая проверяется в следующем этапе познания.
Эмпирическая интерпретация новой теории является заключительным этапом, на котором производится объективизация вновь созданного знания. Именно на этом этапе включается один из наиболее известных дизайнов КИ - клиническое знание проверяется на достоверность путем проведения безупречного эксперимента. В процессе организации и проведения эксперимента научную ценность представляет не сам факт проведения эксперимента, а выбор адекватного объекту изучения плана его проведения. В клинике проведение РКИ осуществляется по определенному строго установленному протоколу, который является интеллектуальным знаковым продуктом, но реализация этого эксперимента не требует ментального напряжения: идей, озарений, гипотез, моделей, теорий и прочего, из чего состоит процесс исследования.
Мы обозначили этапы научного познания с целью обозначить роль личности в процессе получения новых знаний и разграничить науку, которая добывает новые знания, и этап объективизации этих знаний, на котором процесс исследования и получения нового знания закончен и проводится проверка этого знания. Понимание этой границы несет целый ряд важных следствий, о которых будет еще сказано. Для врача-исследователя понимание этапов процесса получения нового клинического знания необходимо для того, чтобы примирить методологию классической науки с теми принципами КИ, которые предлагает КЭ.
Специалисты разделяют методологию фундаментальных исследований и КЭ: "…фундаментальная наука и КЭ дополняют друг друга…", и обозначают, таким образом, связь между ними: "фундаментальные открытия увеличивают потребность в добросовестных исследованиях на больных" [5, с.6]. По нашему мнению, сущность этой взаимосвязи заключатся в том, что КЭ предлагает научно обоснованные технологии организации и проведения КИ, в результате которых будет получено новое теоретическое знание. По своей сути КЭ является высоко специализированным инструментом врача-исследователя для реализации фундаментальных принципов классической науки в КИ. Здесь необходимо заметить, что вопросы этиологии, патогенеза, биологические основы медицины, эксперимент на животных и некоторые другие важные для врача исследователя категории остаются за пределами поля зрения КЭ, так как эта наука строго ориентирована на оценку клинических исходов.
В зависимости от цели исследования и уровня знаний в изучаемой проблеме, выбирается тот или иной план КИ. С нашей точки зрения, для врача-исследователя наиболее важным методическим аспектом КЭ является использование адекватного изучаемому объекту дизайна КИ. Достаточно сказать, что в журнальных публикациях указание типа дизайна КИ является одним из обязательных требований в соответствии с рекомендациями международной Ванкуверской группы редакторов медицинских журналов. В следующем разделе мы покажем, насколько важно врачу-исследователю владеть методологией планирования КИ в соответствии с принципами КЭ.
Выбор дизайна клинического исследования
Как уже указывалось данный цикл публикаций не имеет обучающих целей, поэтому мы не будем пытаться дать полную классификацию типов КИ. Эти вопросы достаточно полно освещаются в специальных источниках [5, 11, 12], хотя они далеки от разрешения и постоянно обсуждаются в журнальных публикациях [13-15]. Сложность построения классификации типов клинических исследований обусловлена большим количеством классификационных признаков, в соответствии с которыми может быть выбран определенный дизайн исследования, причем эти признаки могут быть как независимы, так и взаимообусловлены. Хотелось бы пожелать, чтобы специалисты по КЭ подготовили специальные рекомендации для врача-исследователя по выбору дизайна КИ в зависимости от цели и характеристики объекта исследования.
Планирование КИ и выбор его дизайна зависит от ряда факторов, основными из которых являются: уровень предыдущих знаний, изучаемый клинический исход и категория клинического вопроса. Основными категориями клинических вопросов являются: распространенность заболеваний, факторы риска, диагноз, прогноз и эффективность лечения. Наиболее значимые типы дизайна КИ в зависимости от изучаемых клинических вопросов представлены в табл.1.
Таблица 1.
Основные типы дизайна КИ в зависимости от изучаемого клинического вопроса.

Следует указать, что в таблице не представлены иные характеристики дизайна КИ, которые определяются методом формирования выборки, степенью ослепления участников исследования не указываются разнообразные дизайны КИ при описании клинических случаев. Все эти характеристики, наряду с указанными в таблице, выбираются исследователем и должны быть однозначно определены по правилам КЭ. Для нашего анализа достаточно оценить дизайн КИ в зависимости от степени вмешательства врача-исследователя в текущую клиническую практику. Этот классификационный признак позволяет выделить обсервационные исследования и клинические испытания.
С позиций этапов получения нового клинического знания исследование и испытание определяют границу между этапом создания теоретического знания (формулировка гипотезы) и его верификацией (проверка гипотезы). Эпидемиологи также считают, что этап создания гипотезы и ее проверки являются главными классификационными признаками, исходя из которого исследователь выбирает дизайн КИ. Этот вопрос уже обсуждался нами в специальной публикации [16], но те следствия для научного сообщества, которые несет такое разделение, заставляют еще раз обратиться и развить данную тему.
Прежде всего, следует обратить внимание врача-исследователя на то, что стремление перевести любое КИ на этап РКИ обусловлено, с одной стороны, стремлением научного сообщества получить наиболее доказательную клиническую информацию, а с другой - неполным знанием методологии КИ и принципов классической науки. Для научного сообщества следствия правильной ориентации в данном вопросе настолько значимы, что мы позволим себе привести серию высказываний по данной проблеме эпидемиологов и специалистов в области ДМ.
В единственном русскоязычном руководстве по КЭ неоднократно напоминается о том, что каждому клиническому вопросу соответствует определенная организация КИ. Утверждая высокий уровень доказательности клинических испытаний, эпидемиологи в специальном подразделе этого руководства напоминают те ограничения, которые связаны с проведением РКИ [5, с.194]. Эти замечания лучше всего отражены следующей фразой "При решении многих клинических вопросов невозможно или непрактично опираться на результаты РКИ" [5, с.202].
Наиболее известный специалист русско-украинского информационного пространства В.В.Власов, автор первой русскоязычной монографии по ДМ [11] и первого учебного пособия по эпидемиологии неинфекционных заболеваний [17] по этому вопросу высказывается следующим образом: "Поскольку на первом месте по доказательности стоят РКИ и поскольку мы все время подчеркиваем, что именно они являются стандартом качества, может создаться впечатление, что другие исследования не имеют смысла. Это неверно. Во-первых, не всегда могут быть проведены РКИ. Во-вторых, если РКИ нет, то мы можем и должны опираться на существующие сведения" [11, 265]. В случае очевидной эффективности метода лечения В.В.Власов говорит: "Такое бывает редко, но все же возможно: если польза от вмешательства очевидно велика, то проводить контролируемое испытание, лишая часть больных этого лечения неэтично" [11, 234]. Также для некоторых вопросов РКИ просто не может использоваться: "РКИ не применим при исследовании развития заболеваний, поскольку врач не может подвергать людей потенциально вредному воздействию" [11, 206].
Специалист по ДМ Т.Гринхальх дает специальные рекомендации, когда РКИ не надо проводить, когда их проведение нецелесообразно и необоснованно. Ссылаясь на эпидемиологов, она напоминает, что "отказ от нерандомизированных исследований может свидетельствовать о клинической наивности и не всегда, как полагают многие, отражает консервативность мышления" [12, с.63].
Всемирно известный эпидемиолог Sackett D и директор исследовательского центра Ганновера Wennberg J в специальной публикации по выбору дизайна КИ замечают, что усилия многих ученых вокруг споров о преимуществах и недостатках РКИ обусловлены "главным образом тем, что участники диспутов сосредотачивают внимание на методах, а не на вопросах (клинических), т.е. они спорят о разных вещах" [15](пер. К.В.).
Таким образом, вышеприведенные высказывания специалистов подтверждают тот тезис, что нет таких дизайнов КИ, которые можно применить для решения любого клинического вопроса. Если определенный вопрос недостаточно изучен в клинике, а рабочая гипотеза основывается на теоретическом знании, то следует проводить поисковые КИ с использованием обсервационных дизайнов. И только проведя серию обсервационных исследований можно перейти к клиническим испытаниям, в которых проверяется, главным образом, эффективность определенных лечебных средств. Приведем конкретный пример из поля академических интересов автора данной публикации.
Гипербарическая оксигенация, является сравнительно молодым клиническим разделом медицины, а реальная клиническая практика применения гипербарического кислорода связана с множеством противоречивых рекомендаций - от применения данного метода при всех заболеваниях до его полного неприятия из-за недостаточной доказательной базы. Мы высказали гипотезу о том, что противоречивость результатов различных исследований по изучению эффективности метода связана с высоким уровнем систематических ошибок, которые трудно минимизировать и в РКИ. В частности мы считаем, что реакция на гипербарический кислород зависит от половой принадлежности, возраста, тяжести и стадии заболевания. В серии поисковых (обсервационных) клинических исследований без изменения текущей практики нами получены убедительные статистические доказательства данной гипотезы, а для пола и возраста получены серии регрессионных уравнений, которые позволяют учесть влияние этих факторов на реактивность к гипероксии [18]. Нами также доказано, что реактивность к гипероксии зависит от тяжести и стадии заболевания, а также от прогноза исходов тяжелых экзогенных интоксикаций. Все эти результаты формализованы в новые теоретические знания, которые позволяют иначе взглянуть на методологию организации клинических исследований в области гипербарической оксигенации.
Данное исследование представлено в докторской диссертации, которая уже в течение достаточно длительного времени, в силу ряда причин не может получить свою оценку. Одним из главных аргументов оппонентов является желание увидеть в диссертационном исследовании доказательства эффективности метода гипербарической оксигенации, не учитывая при этом, что как раз в диссертации и показаны причины, почему при существующей организации КИ в области гипербарической оксигенации такие доказательств получить невозможно. Это типичный случай, когда научное сообщество требует от диссертанта так называемых "доказательных результатов" контролируемого исследования в той ситуации, когда научная гипотеза не достигла своей зрелости, а предпочтение отдается прикладным результатам неопределенного качества перед ценностью нового теоретического знания. Предмет КЭ позволяет расставить точки над многими вещами, которые связаны с диссертационными исследованиями. Мы считаем, что для отечественного врача-исследователя и для общества в целом важно определить многие вопросы организации КИ в рамках диссертационных исследований, которые являются типичной формой декларации личностного знания.
Клиническое исследование и клиническое испытание как этапы получения нового знания
Определение приоритета личности в новом знании является извечной и всегда актуальной проблемой для общества, так как такие приоритеты позволяют выделить "избранных" из "званых". В комментариях к шестому пересмотру единых требований к публикациям в биомедицинских журналах Garcia A.V. заметил, что "Ученые играют важную роль в большинстве структур современного общества, которое твердо верит в ведущее значение науки" [6, с.59]. Большая часть изменений в этом документе касается авторского права на публикацию. Эту проблему мы более подробно обсудили в публикации посвященной качеству журнальных публикаций результатов КИ [19]. Чем выше в обществе культура оценки личного вклада в науку, тем более демократично это общество и больше шансов на его успешное развитие. Страны постсоветского пространства имеют тяжелое наследство прежней идеологии, когда в обществе интеллектуальный вклад личности в науку не соответствовал общественному статусу ученого.
В нашем клиническом научном сообществе при научной аттестации часто отдается приоритет прикладным исследованиям перед новым теоретическим знанием. Диссертационные исследования пестрят экзотическими и дорогостоящими методиками исследований. Это впечатляет оппонентов. Прикладной результат и его ценность очевидны, но требуют немалых денежных затрат, которые в настоящее время целиком ложатся на плечи исследователей. Таким образом, прикладные КИ, в основном, оценивают кошелек так называемого ученого или его способность добывать средства на методики, а не его научный вклад. Примем во внимание также другие факторы успешной научной карьеры такого ученого, которые связаны с его кошельком и общественным статусом.
С другой стороны при анализе нового теоретического знания на научное сообщество возлагается более сложная интеллектуальная задача - отличить качественное знание от негодного. Очевидно, именно этими причинами объясняется то, что диссертационные советы отдают предпочтение результатам РКИ перед обсервационными КИ, хотя, реально, личностное знание, которое оценивается при аттестации ученого связано с поисковыми клиническими и теоретическими исследованиями. Для доказательства этого тезиса проведем сравнительный анализ характеристик обсервационного КИ и РКИ (табл.2).

Таблица 2.

Сравнительная характеристика клинического исследования и клинического испытания

Данная таблица составлена на основании принципов КЭ и производных документов, которые определяют этику, методики выполнения и правила публикации результатов КИ. Главный вывод этого сравнительного анализа заключается в том, что личностное знание и парадигмальное знание добывается на этапе обсервационных исследований, а его верификация в клинических испытаниях. Протокол РКИ строится с учетом жестких правил, в которых нет места допущениям, абстрагированию, моделированию и прочим инструментам научных методов. В процессе РКИ допущения и модели научного исследования должны быть переведены в строго описанные в протоколе принципы и алгоритмы диагностики и лечения. Этап объективизации нового знания в РКИ носит четкий общественный (безличностный) характер. На этом этапе задействованы крупные коллективы самых различных специалистов, которые работают по четко описанному алгоритму. Такое разделение фактически исключает участие врача-исследователя в РКИ, так как в противном случае существенно повышается уровень систематической ошибки в связи со стремлением исследователя получить запланированный результат.
Проведенный анализ позволяет сформулировать еще один важный для клинической науки и общества принцип, который заключается в том, что клиническое диссертационное исследование, как декларация личностного и парадигмального знания должна основываться, преимущественно, на обсервационных исследованиях. В соответствии с требованиями ВАК ценность диссертации определяется ее научной новизной, которая достигается в первую очередь в результате наблюдения и мыслительного процесса. Трудно представить в любой клинической науке, чтобы диссертант самостоятельно прошел этапы рождения идеи, формулировки концепции, создания научной теории, выполнения дополнительных обсервационных исследований, планирования РКИ, организации проведения РКИ (но без участия диссертанта), анализа результатов РКИ. Если же декларируются научные результаты, которые получены в результате проведения РКИ, то в этом случае возникает высокая вероятность ряда систематических ошибок, и такая диссертация должна пройти тщательную методологическую проверку. Мнимая высокая доказательность таких диссертационных исследований обеспечивается, как правило, необязательностью соблюдения принципов организации РКИ.
Заключение
Новые клинические знания черпаются из теории биологических явлений и клинических наблюдений, а проверка правильности нового знания выполняется в клинических экспериментах. Клинические наблюдения и эксперименты, как цепочка перехода личностного-парадигмального в объективизированное знание объединяются в одну категорию, которая обозначается как КИ. Предмет КЭ - новой фундаментальной клинической науки, посвящен методологии планирования и проведения КИ, и в настоящее время эта наука является обязательным образовательным базисом врача-исследователя. Из-за отсутствия систематизированного образования в области КЭ врачи и исследователи в нашей стране испытывают определенные трудности в оценке качества результатов КИ и их организации. Актуальность этой проблемы наиболее очевидна при анализе понятия дизайн КИ, которое концентрирует в себе вопросы планирования КИ и его организации. Основная задача врача-исследователя состоит в выборе дизайна КИ, который будет адекватен объекту исследования и существующему уровню знаний.
Разделение типов дизайнов КИ на две основные категории - обсервационные исследования и клинические эксперименты позволяет лучше понять некоторые проблемы нашей клинической науки и общества. Эти проблемы скрыты за незнанием врачами-исследователями предмета КЭ, с одной стороны, а с другой - обусловлены принципами и приоритетами организации нашей науки. Наш анализ показывает, что обсервационное исследование и клиническое испытание является двумя качественно различающимися и последовательными этапами КИ. В обсервационных исследованиях формируется новое клиническое знание и формулируется соответствующая гипотеза, а в клинических испытаниях производится проверка точности этой гипотезы. Знание, которое получено в обсервационных исследованиях, как правило, тесно связано с личностью генератором и носителем этого знания, а результаты клинического испытания представляют общественную форму знания. Соответственно, при оценке вклада личности в науку научное сообщество должно изучить теоретические обоснования и результаты обсервационных исследований, в которых исследователь показывает степень вероятности выдвигаемой гипотезы. При соблюдении определенных правил в таких исследованиях, благодаря наблюдению за текущей клинической практикой без вмешательств, исключается систематическая ошибка, которая может быть обусловлена стремлением исследователя получить запланированный результат. Непосредственное участие врача-исследователя в клиническом эксперименте нарушает принципы организации РКИ и создает высокую вероятность ошибки того-же типа по тем же причинам. Поэтому результаты КИ по данным РКИ, которые выполнены как авторское исследование, должны оцениваться с высоким качеством научной экспертизы.
Заключая материал данного цикла публикаций, мы хотим обратить внимание на то, что ДМ, как новая технология клинической практики, принесла нам много вопросов, понимание которых неизбежно изменит как модели нашего здравоохранения, так и принципы проведения и оценки КИ.
Литература
1. Воробьев К.П. Доказательная медицина - новая методология медицинской практики. Часть I. Мотивации врача и исследователя при изучении доказательной медицины. // Український медичний альманах.- 2004.-№5.- С.41-45.
2. Воробьев К.П. Доказательная медицина - новая методология медицинской практики. Часть II. Сущность доказательной медицины. // Український медичний альманах.- 2004.- №6.- с. 142-146.
3. Воробьев К.П. Доказательная медицина - новая методология медицинской практики. Часть III. Сущность клинической эпидемиологии. // Український медичний альманах.- 2005.- №2.- С.32-36.
4. Воробьев К.П. Доказательная медицина - новая методология медицинской практики. Часть IY. Доказательная медицина для врача. // Український медичний альманах.- 2005.- №3.- С.35-39.
5. Флетчер Р., Флечер С., Вагнер Э. (1998) Клиническая эпидемиология. М: Медиа сфера, 346с.
6. Гарсия А.М. Новые требования к рукописям: шестая версия "Общих требований к рукописям, поступающим в биомедицинские журналы" // Международный журнал медицинской практики.- 2005.- №2.- с.59-61.
7. Чебраков Ю.В. (2000) Методы системного анализа в экспериментальных исследованиях СПб, 114с.
8. Кун Т. Структура научных революций. Пер. с англ. М.: Прогресс, 1977.- 300с.
9. Гельвеций К.А. Об уме (сочинения в двух томах), Т 1. Мысль: М., 1973
10. Селье Г. От мечты к открытию: Как стать ученым. Пер. с англ. М.: Прогресс, 1987, 368с.
11. Власов В.В. Введение в доказательную медицину М.: МедиаСфера, 2001.? 392 с.
12. Гринхальх Т. Основы доказательной медицины.- М., Издательский дом "ГЭОТАР-МЕД", 2004. 240 с.
13. Rothman K, Greenland S. Types of Epidemiologic Studies. In: Rothman K., Greenland S. Modern Epidemiology. 2nd ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 1998 .- p. 67-78.
14. Concato J., Shah N., Horwitz R.I. Randomized, controlled trials, observational studies, and the hierarchy of research designs //N.Engl.J.Med.-2000.-Vol.342, №25.-P. 1887-1892.
15. Sackett D.L.,Wennberg J.E. Choosing the best research design for each question // BMJ.- 1997.- Vol.315.- P.1636.
16. Воробьев К.П. Научные исследования и доказательная медицина: взаимоотношения и место в процессе получения новых знаний // Бiль, знеболювання i iнтенсивна терапiя.- 2002.- № 2(Д).- С. 2-5.
17. Власов В.В. Эпидемиология ГЭОТАР-МЕД 2004 464с.
18. Воробьев К.П. Мониторинг вариабельности сердечного ритма как референтный метод оценки функционального состояния организма во время гипербарической оксигенации. // Клиническая информатика и телемедицина .-2004.- №2.- с. 197-201.
19. Воробьев К.П. Проблемные вопросы представления материалов клинических исследований. // Біль, знеболювання і інтенсивна терапія.- 2005.- №2.- С.71-80.