Введение. Одной из общепринятых парадигм медицины является представление о ведущем значении гипоксии в патогенезе заболеваний, поэтому в клинической практике широко используются различные методы лечебной гипероксии. Наряду с нормобарической лечебной гипероксией в последние десятилетия в клинической практике широко используется гипербарическая оксигенация (ГБО). В настоящее время этот сравнительно молодой метод лечения в странах Евросоюза является интенсивно развивающимся клиническим направлением, в первую очередь в практике интенсивной терапии. Начиная с 1994г, активно работает Европейский комитет по гипербарической оксигенации (http://www.echm.org), который обеспечивает методическое руководство деятельностью научных групп по разработке клинических рекомендаций. С этой организацией в 2005 г объединил свою работу европейский информационный портал OXYNET (http://www.oxynet.org, создан в 1998г), на котором представлена систематизированная информация о всех крупных центрах баротерапии Европы. В период 1998 – 2004гг в странах Евросоюза реализовывалась программа сотрудничества в области науки и техники COST B14 Action “Hyperbaric Oxygen Therapy” (European Cooperation in Science and Technology), благодаря которой разработан «Европейский кодекс добросовестной практики методом ГБО» [1]. Один из пунктов этой программы (№7) строго рекомендуют формировать в подразделениях ГБО мультидисциплинарные команды исследователей, а центры ГБО должны быть вовлечены в прикладные и фундаментальные исследования.
Эмпирические результаты первых клинических исследований метода ГБО оказались противоречивыми, а современные эпидемиологические клинические исследования с дизайном так называемых «рандомизированных контролируемых испытаний» (РКИ) показали относительно низкую продуктивность. Эти результаты клинических исследований продемонстрировали недостаточный уровень теоретических знаний о механизмах лечебной гипероксии.
Текущая теория лечебных эффектов ГБО основывается, в первую очередь, на простых физических законах, в соответствии с которыми повышенное парциальное напряжение кислорода в результате ГБО позволяет компенсировать большинство видов гипоксий. С другой стороны в последние десятилетия получено множество научных фактов патогенных эффектов гипероксии при определенных клинических состояниях и в экспериментальных моделях, но эта научная фактология до сих пор не получила адекватного обобщения в виде соответствующей теории.
Отсутствие непротиворечивой теории механизмов действия лечебной гипероксии не позволяет выработать какие либо систематизированные принципы для организации испытаний эффективности ГБО в клинике. Методологическую проблему современных прикладных исследований изучения эффективности лечебной гипероксии наиболее адекватно отражает лозунг Парацельса «Все есть яд и все есть лекарство – разница лишь в дозе». В отношении нормобарической лечебной гипероксии этот тезис был подтвержден современной медициной более пятидесяти лет назад. В резолюции конференции по физиологии и патологии дыхания, гипо- и гипероксии и кислородной терапии (Киев, 1955) указано: "Проведенные исследования и наблюдения показали необходимость строгого дозированного проведения кислородной терапии с учетом индивидуальной реакции больного на вдыхание кислорода” [2, с.468].
Таким образом, современные прикладные исследования в области лечебного использования гипероксии нуждаются в новых теоретических знаниях, которые бы предложили оптимальные принципы применения лечебной гипероксии в зависимости от типа патологического процесса и новые способы дозирования лечебной гипероксии в зависимости от реакций организма на вдыхание кислорода.
Цель исследования. Обобщить существующие научные факты о механизмах лечебных и патогенных эффектов ГБО и на основе этого анализа создать новые представления о системных механизмах лечебных и патогенных эффектов лечебной гипероксии. Новые научные гипотезы должны определить основные направления будущих фундаментальных и прикладных исследований.
Определение понятия «гипероксия». Патофизиологи определяют гипероксию, как „состояние возникающее в результате избыточного поступления в организм или отдельную его часть кислорода и приводящее к развитию комплекса физиологических или патологических реакций в тканях” [3, с.439]. То есть гипероксия определяется не только как повышенное содержание кислорода в тканях, а как динамическое состояние, возникновение которого связано с реализацией возможности увеличения массопереноса кислорода. Чаще всего гипероксия возникает при вдыхании газа с повышенным парциальным давлением кислорода, или в результате увеличении массопереноса кислорода при увеличении скорости кровообращения. Наиболее высокие уровни гипероксии возникают во время ГБО.
Краткая история и текущее состояние клинического использования ГБО в развитых странах и в Украине. В середине восьмидесятых годов прошлого столетия Советский Союз являлся безусловным лидером клинического использования ГБО. К 1986 году национальными обществами специалистов по баротерапии США, Франции, Италии, Японии, Китая и СССР были разработаны обширные списки показаний к ГБО [4]. Чрезмерно широкое научно не обоснованное использование ГБО и новые открытия о патогенном влиянии свободнорадикальных форм кислорода изменили отношение к методу ГБО. Обратная волна интереса к методу ГБО связывается с публикацией G.Gaab и E.D.Robin (1987) в журнале Chest: «ГБО - это терапия в поисках болезни» [5]. Этот же период характеризуется внедрением технологий так называемой доказательной медицины в здравоохранение развитых стран. Отсутствие адекватной доказательной базы эффективности лечебной гипероксии привело к резкому сокращению клинического использования ГБО. Начиная с 1990 годов в странах постсоветского пространства шло и продолжает сокращаться сеть подразделений ГБО, в то время, как в развитых странах метод ГБО активно изучается и развивается его клиническое использование на новых научных основах. Основные исторические аспекты эволюции метода ГБО описаны нами в нескольких публикациях [6-8], в том числе и текущее состояние развития метода ГБО в Украине [9].
Анализ этого материала показывает, что метод ГБО занимает вполне определенное место в клинической практике здравоохранения развитых стран. В свою очередь такое отношение клиницистов к данному методу свидетельствует о перспективности дальнейших научных исследований в области исследования прикладных и фундаментальных аспектов лечебной гипероксии.
Основные проблемы прикладных исследований изучения эффективности ГБО. Начиная с 90-х годов прошлого столетия в развитых странах доминирует новая научная клиническая методология, которая основана на использовании теории классического эпидемиологического исследования при оценке практической пользы тех или иных методов лечения и диагностики. Эта методология существенно изменила как технологии клинической практики, так и организацию научных исследований [10, 11]. В соответствии с новыми методическими подходами в прикладных клинических исследованиях при оценке эффективности лечебного метода отдается предпочтение дизайну РКИ, которое основывается на случайном распределении наблюдений в экспериментальную и контрольную группы, ослеплении участников исследования и на стандартизированном протоколе применения лечебного метода. Первые два принципа являются классическими для любого экспериментального исследования и не вызывают каких либо вопросов, а стандартизированный протокол клинического испытания предполагает существование определенных решающих правил в отношении критериев включения и исключения в/из исследование и стандартизированные принципы дозирования лечебного фактора. Для пояснения этих вопросов построим элементарную кибернетическую модель РКИ эффективности ГБО (рис.1).\

Анализ этой модели показывает, что протокол клинического испытания эффективности ГБО должен явно определять факторы Z для включения/исключения в/из исследования и факторы Х, которые характеризуют понятие дозы лечебной гипероксии. При этом следует заметить, что факторы X и Z могут быть взаимозависимы, то есть определенная доза ГБО (фактор X) применяется при соответствующей характеристики типовой клинической ситуации (фактор Z). В противном случае, если в протоколе РКИ эти зависимости не определены, тогда по каждой градации указанных факторов необходимо формировать отдельную группу клинического испытания, что невозможно реализовать на практике.
Дизайн известных РКИ эффективности ГБО не учитывает указанные обстоятельства, а поэтому результаты этих исследований неоднозначны и противоречивы. Для примера, возьмем две известные научно-клинические проблемы ГБО: рассеянный склероз и отравление угарным газом.
При рассеянном склерозе проведено 14 РКИ изучения эффективности ГБО, метаанализ которых не позволяет сделать однозначные выводы о целесообразности применения лечебной гипероксии при этом заболевании. Исходя из уровня текущих знаний о фазности течения рассеянного склероза и существования различных форм и разной тяжести проявлений заболевания, можно предположить, что в зависимости от этих факторов и выбранной дозы лечебной гипероксии будет получен различный результат лечения методом ГБО. Эти факты получили подтверждение в наших исследованиях: в зависимости от тяжести заболевания во время сеансов ГБО вегетативные реакции на гипероксию существенно различаются, что косвенно свидетельствует о различной резистентности к гипероксии в различных клинических группах и, соответственно, предполагает использование различных доз лечебной гипероксии [14].
При отравлениях угарным газом проведено несколько РКИ эффективности ГБО. Эти исследования также не позволяют сделать однозначный вывод о более высокой ценности ГБО в сравнении с нормобарической лечебной гипероксией. Применительно к этой проблеме следует заметить, что пострадавшие в первые 1-12 часов отравления и через 2-3 суток после отравления существенно отличаются по ведущим механизмам нарушений функций организма, что не было учтено в первых РКИ эффективности ГБО при отравлениях угарным газом. При наиболее тяжелых формах отравления угарным газом в сроки на 2-3-и сутки применение ГБО может привести к ухудшению состояния пострадавших. В нашем исследовании также продемонстрировано, что при исходно одинаковых тяжелых формах отравления угарным газом в зависимости от прогноза исхода отравления существуют закономерности вегетативных реакций на гипероксию: при благоприятных исходах определяется более высокий реактивный ответ во время изопрессии со стороны мощности высокочастотной компоненты сердечного ритма [15]. Такое различие вегетативных реакций на гипероксию предполагает различные подходы к использованию ГБО при различных вариантах течения отравления угарным газом.
Обобщая эти два примера можно заключить, что текущий уровень знаний теории лечебной гипероксии не позволяет эффективно планировать и проводить РКИ эффективности ГБО.
Предварительный анализ вышеуказанных проблем позволяет предположить, что научные проблемы лечебной гипероксии заключаются в необходимости разработки принципов применения лечебной гипероксии в зависимости от подтипа патологического процесса и в необходимости разработки способов индивидуального дозирования лечебной гипероксии в зависимости от реакций организма во время сеанса ГБО (Рис.2).

Рис. 2. Основные проблемы методологии прикладных клинических испытаний оценки эффективности ГБО

Понятие подтип патологического процесса подразумевает соответствующую характеристику патологии, которая является решающим правилом для определения принципов лечебной гипероксии (определении целесообразности проведения лечебной гипероксии в определенной стадии развития патологического процесса и планирование определенной дозы гипероксии). Для выделения подтипа патологического процесса, которому соответствует определенная типовая клиническая ситуация, необходимы новые теоретические представления о механизмах лечебной гипероксии при различных подтипах патологических процессов.
Основные проблемы фундаментальных исследований изучения эффективности ГБО. Для современных фундаментальных исследований характерно доминирование аналитического подхода. Такой подход характеризуется изучением отдельных механизмов заболеваний. Основная проблема фундаментальных исследований изучения лечебной гипероксии аналогична проблемам прикладных исследований изучения эффективности ГБО: каждый из исследователей изучает механизмы заболеваний исходя из собственных представлений о возможных допущениях при планировании эксперимента. В первую очередь эти допущения касаются способов моделирования патологии и выбора режимов изучаемой лечебной гипероксии. Например, при моделировании ишемического повреждения ткани следует четко определить длительность и тяжесть экспериментальной ишемии, а также период начала применения и дозы лечебной гипероксии.
Для эффективного изучения механизмов лечебной гипероксии в модельном эксперименте необходима качественная теория. С нашей точки зрения в основу этой теории должны лечь современная научная фактология о взаимоотношении оксидазных и оксигеназных путей использования кислорода в организме человека при различной патологии. Эта фактология должна вписываться в новые системные представления о механизмах регуляции кислородного статуса при патологии и в новые представления о механизмах лечебной гипероксии в зависимости от типа патологического процесса. В этой связи, забегая вперед, обращаю внимание на такие вопросы как: объяснение стадийности протекания ишемических нарушений и различной длительности стадий ишемии в зависимости от выраженности ишемии и особенностей метаболизма ишемизированной ткани, роли свободнорадикальных процессов в регуляции доставки кислорода, взаимоотношении доставка-потребление кислорода при экстремальных и терминальных состояниях. По этим вопросам за последние десятилетия проведено огромное количество аналитических исследований, что позволяет перейти к обобщениям и формулированию новых научных теорий механизмов лечебного и патогенного действия гипероксии.

Заключение. Таким образом, эволюция клинического использования лечебной гипероксии и результаты прикладных исследований изучения эффективности ГБО позволяют предварительно сформулировать новые научные проблемы, изучение которых может стать основой для более глубокого понимания механизмов нарушения кислородного статуса при типовых патологических процессах. В свою очередь эти знания могут быть использованы для совершенствования методологии клинических исследований и увеличения эффективности лечебной гипероксии в клинической практике.
Для достижения цели нашего исследования планируется рассмотреть следующие вопросы:

1. Изучение механизмов лечебной гипероксии в эксперименте на животных;
2. Изучение механизмов лечебной гипероксии в клинических исследованиях;
3. Анализ современных теорий и проблемные вопросы механизмов лечебной гипероксии;
4. Новые гипотезы и перспективы дальнейших исследований в изучении механизмов лечебной гипероксии.

Литература

1. A European Code of good practice for hyperbaric oxygen therapy. // European Journal of Undersea and Hyberbaric Oxygenation.- 2004.- V.5.-№ 1.- P. 1-68.
2. Физиология и патология дыхания, гипоксия и оксигенотерапия. / Сб. докл. научн. конф., Киев, 1955, Издательство академии наук УССР.- Киев.-1958, 500c.
3. Хитров Н.К., Саркисов Д.С., Пальцев М.А. Руководство по общей патологии человека.- М.: Медицина, 1999.- 724с.
4. Gabb G., Robin E.D. Hyperbaric oxygen. A therapy in search of diseases //Chest.- 1987.- № 92.- P.1074 - 1082.
5. Чуєв П.М., Владико А.С., Воробйов К.П. Гіпербарооксітерапія (навчальний посібник).- Одеса: ОМУ, 1999.-188с.
6. Воробьев К.П. Проблемные вопросы применения гипербарической оксигенации в интенсивной терапии // Бiль, знеболювання i iнтенсивна терапiя.- 2001.- №2(д).- С.78-84.
7. Воробьев К.П Эволюция гипербарической оксигенации в развитых странах // Бiль, знеболювання i iнтенсивна терапiя.- 2004.- №2(Д) . - С. 440-444. (http://www/vkp/dsip.net.Papers/HBO_evol.htm)
8. Воробьев К.П. Современные европейские стандарты клинического использования гипербарической оксигенации // Бiль, знеболювання i iнтенсивна терапiя.- 2006.- № 3. - С.57-64.
9. Воробьев К.П. Гипербарическая оксигенация – метод лечения на обочине украинской медицины // Therapia, 2008 .-№11.- с.46-48.
10. Воробьев К.П. Проблемы вхождения технологий доказательной медицины в украинское здравоохранение. Часть 1. Место технологий доказательной медицины в клиническом решении врача //Український медичний часопис.- 2006.-№3.- С.11-20.
11. Воробьев К.П. Проблемы вхождения технологий доказательной медицины в украинское здравоохранение. Часть 2. Влияние технологий доказательной медицины на организацию клинической науки //Український медичний часопис.- 2006.-№4.- С.15-26.
12. Bennett M., Jepson N., Lehm J. Hyperbaric oxygen therapy for acute coronary syndrome // Cochrane Database Syst Rev. , 2005.- № 2.- P. CD004818.
13. Воробьев К.П., Сорокин Ю.Н. Зависимость характеристик вариабельности ритма сердца при рассеянном склерозе от возраста, половой принадлежности и тяжести состояния // Український медичний часопис.- 2006.- №2.-С.89-94.
14. Charters P. Hyperbaric oxygen therapy & carbon monoxide poisoned // British Journal of Anaesthesia., 2000.- № 4.- P. 657-658.
15. Воробьев К.П. Изменения показателей вариабельности сердечного ритма во время гипербарической оксигенации при различных исходах отравлений угарным газом тяжелой степени // Український медичний альманах.- 2009.- № 2(Д).- С. 47-49.