Введение. В соответствии с моделью, которая представлена в предыдущей публикации практика клинического использования гипербарической оксигенации (ГБО) ставит перед наукой два основных вопроса: при каких  заболеваниях (типовая клиническая ситуация) ГБО улучшает клинические исходы и какие стандартные режимы ГБО (давление и время изопрессии, кратность применения ГБО в сутки и общее количество сеансов ГБО) необходимо использовать для получения лучших клинических исходов при типичном протекании определенного заболевания. Ответы на эти вопросы невозможно получить в так называемых рандомизированных клинических испытаниях (РКИ) оценки эффективности ГБО из-за множества неопределенностей, которые должны быть выяснены в соответствующих фундаментальных исследованиях. По этому поводу специалисты в области клинической эпидемиологии (методологическая основа доказательной медицины) заявляют: "…фундаментальная наука и клиническая эпидемиология  дополняют друг друга…", и обозначают следующим образом, связь между фундаментальными (патофизиология)  и прикладными (РКИ) исследованиями: "фундаментальные открытия увеличивают потребность в добросовестных исследованиях на больных" [1, с.6]. Применительно к обсуждаемой теме эти постулаты означают, что прежде, чем проводить РКИ эффективности ГБО, необходима непротиворечивая теория о том, какими должны быть общие принципы применения лечебной гипероксии в зависимости от определенных характеристик типовой клинической ситуации.  То есть современная клиническая наука предполагает, что РКИ целесообразно проводить только в случаях, когда объект исследования достаточно хорошо изучен в фундаментальных исследованиях, в результате которых созданы новые теоретические знания.
Речь идет не просто о теориях отдельных механизмов действия ГБО, а о системных представлениях, о том, как взаимосвязаны факторы воздействия (дозы гипероксии) с факторами, которые характеризуют объект  исследования (типовую клиническую ситуацию). Именно с этих позиций знаний о системных механизмах действия гипероксии в данной серии публикаций предпринимается попытка оценить современное состояние вопроса. В связи с этим следует заметить, что мы умышленно намерены уйти от анализа отдельных биохимических аспектов механизмов действия гипероксии на больной организм не только потому, что понимание этих аспектов требуют дополнительной специальной подготовки, но еще и потому, что ценность таких исследований ограничена до тех пор, пока определенный биохимический факт не вошел в состав непротиворечивой теории изучаемого механизма действия гипероксии. Основная ценность исследований на животных состоит в возможности оценить механизмы действия гипероксии на уровне функциональной системы, отдельного органа и целостного организма.
Цель исследования. Провести системный анализ результатов экспериментальных исследований влияния гипероксии на здоровых и больных животных.
План анализа. Системный анализ механизмов лечебной гипербарической гипероксии является сложной проблемой, так как такой анализ требует интеграции многочисленных исследований, которые были выполнены различными специалистами: клиницистами, патофизиологами, биохимиками, морфологами. В основе каждого проведенного исследования лежат определенные, иногда противоречивые гипотезы различных авторов, поэтому простое перечисление выводов исследований не позволит создать новое знание на уровне непротиворечивой теории. Для системного анализа необходима некая новая системная идея, которая бы позволила объединить наличную фактологию в изучаемой области науки. Предварительные положения этих новых идей изложены нами в двух публикациях [2, 3]. В данной серии публикаций мы попытаемся обосновать наши идеи фактологической аргументацией по материалам различных исследователей. Основной нашей задачей является систематизация результатов различных исследований на основе новой теории.
В данном исследовании мы постарались взглянуть на результаты отдельных исследований с точки зрения методологии типового патологического процесса. Реакции больного организма на гипербарическую гипероксию связаны с достаточно агрессивным внешним воздействием внешней среды, в ответ на которое при различных патологических состояниях развиваются типовые ответы разных функциональных систем организма. Мы считаем, что лечебный или патогенный эффект определенной дозы гипербарической гипероксии будет зависеть, в первую очередь, от качества механизмов регуляции доставки кислорода к патологически измененным тканям. Поэтому реакции системы кровообращения на ГБО при различных моделях заболеваний и особенно при реперфузии ранее ишемизированных тканей является наиболее интересным объектом нашего анализа.  Среди этих тканей наибольшее внимание привлекают модели ишемии головного мозга и миокарда.
Театр действия кислорода развивается на уровне патологически измененной ткани, степень повреждения которой чаще всего оценивается по уровню определенных метаболитов в крови. Среди биохимических маркеров состояния метаболизма тканей во время гипербарической гипероксии основное внимание исследователей привлекают ферменты антиоксидантной защиты (АОЗ) и продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ). С нашей точки зрения, понимание принципов баланса системы ПОЛ/АОЗ позволяет понять главные механизмы гипербарической гипероксии.
Одним из ключевых, но нерешенных вопросов практики ГБО является проблема дозирования гипербарической гипероксии. Поэтому оценка влияния различных режимов гипероксии на модели патологии является ценной фактологией для понимания решающего влияния дозы ГБО на клинический исход.
Существуют различные факторы, которые могут изменять механизмы действия гипербарической гипероксии. Учет влияния различных вмешивающихся факторов в механизмы гипербарической гипероксии позволяет выработать определенные принципы так называемого индивидуального подхода при использовании ГБО в клинике. Следующим малопознанным аспектом механизмов действия гипероксии являются эффекты последействия ГБО. С нашей точки зрения именно последействие ГБО определяет его терапевтическую ценность, что недостаточно обсуждается в текущей литературе.
И, наконец, поиск новых сфер клинического применения ГБО в экспериментах на животных является ценным материалом для понимания механизмов действия гипероксии и для клинической практики.
История проблемы. Основы современных представлений о механизмах действия ГБО заложены исследованиями Paul Bert в книге “La Pression Barometrique”, которая была опубликована в 1878, но только в 1943 переведена на английский язык [4]. Известный исследователь кислородного отравления Donald K.W. в докладе на втором международном конгрессе по ГБО  (Глазго, 1964), говоря об этой книге, заметил: «Интересно отметить,  что современники  не придали ей должного значения» [5, с. 201]. Несмотря на методические ограничения того времени работа Paul Bert не потеряла свое значение и в настоящее время. В ряде оригинальных экспериментов на разных видах животных, растений и микроорганизмов было продемонстрировано, что кислород является универсальным протоплазматическим ядом, а при 4 ата вызывает судороги. И уже в то время  было заявлено, что 60% содержание кислорода в дыхательной смеси является максимально допустимой безопасной концентрацией для дыхания человека и многих животных.
Второй классической работой в области изучения механизмов действия кислорода считается исследование Лоррена и Смита из Эдинбурга (1899). В этом исследовании впервые показано, что вдыхание 70-80% кислорода в течение четырех дней вызывает у мышей застой крови в легких и обратимое повреждение легочного эпителия, а более длительный период гипероксии приводит к смерти от дыхательной недостаточности.
Начало современного периода исследований механизмов гипероксии обычно связывают с рядом международных конференций, которые были посвящены, в первую очередь, вопросам клинического применения ГБО: первый и второй международные конгрессы по ГБО (Амстердам, 1963 и Глазго, 1964, соответственно), конференция по вопросам ГБО (Нью-Йорк, 1965).
 В Украине к этому времени было проведено три Всесоюзных конференции, на которых рассматривались вопросы гипоксии и кислородной терапии (Киев, 1948, 1950, 1955), но на этих конференциях чаще обсуждались вопросы нормобарической гипероксии. Исключением является работа известного отечественного исследователя проблем гипоксии Н.Н.Сиротинина (Киев, 1955), в котором представлены предварительные результаты изучения механизмов действия гипербарической гипероксии на высшую нервную деятельность животных и людей [6]. При анализе этой работы вызывает удивление, что опытный исследователь при достаточно подробном описании проведенных экспериментов не упоминает о временных параметрах гипероксического воздействии. То есть исследователь вовсе не учитывал известный к тому времени временной фактор токсичности кислорода.
Наиболее активное изучение механизмов гипероксии в Украине проводилось в восьмидесятых годах прошлого столетия. К этому времени относятся работы В.А. Березовского и А.З.Колчинской по вопросам нормобарической гипероксии и работы С.А.Гуляра и И.Ф.Соколянского по вопросам гипербарической гипероксии. Наиболее ранней отечественной работой, в которой обобщаются экспериментальные исследования о механизмах регуляции напряжения кислорода в тканях при гипероксии является монография Соколянского И.Ф. (1983) [7]. В этой работе на основе собственных исследований и анализа литературы  показана стадийность изменений pO2 в мышцах животных при различных уровнях гипероксии, утверждается возможность развития гипероксической гипоксии в различных тканях организма при чрезмерно высоких режимах ГБО, показано влияние медикаментов на регуляцию тканевого pO2, приводятся обширные обобщения литературных данных о механизмах регуляции pO2 различных тканей во время гипероксии. Эта работа замечательна следующим обобщением автора «.. существует возможность изменять насыщение тканей кислородом как вариацией режимов гипербарической оксигенации, так и влиянием на организм физических, химических и фармакологических агентов» [7, c. 160]. Из этой фразы следует целый ряд клинических проблем современной ГБО.
Несмотря на определенный вклад отечественных исследователей в изучение механизмов гипероксии, следует отметить, что наиболее глубокие и качественные исследования были проведены и проводятся в настоящее время в научных коллективах экономически развитых стран.
Эффекты гипербарической гипероксии при ишемии-реперфузии различных тканей. Изучение закономерностей ишемии-реперфузии под влиянием гипербарической гипероксии – это одна из наиболее интересных научных проблем применения ГБО в клинике. Течение ишемии-реперфузии мозга под влиянием ГБО является наиболее интересной темой. Изучение механизмов действия гипербарической гипероксии на мозг человека сопряжено с методическими и этическими ограничениями, поэтому эксперименты на животных представляют ценную научную информацию. В качестве методики моделирования ишемии мозга чаще всего используется временное лигирование крупных сосудов, которые отвечают за кровоснабжение мозга или высокую ликворную гипертензию, в результате которой сдавливаются все интракраниальные кровеносные сосуды мозга. Прежде чем описывать проведенные эксперименты следует обратить внимание на разнообразие методик экспериментов. Для критической оценки результатов исследования важны такие параметры экспериментов: время полной ишемии, время начала применения ГБО (в какой промежуток ишемии или в какое время реперфузии), режимы применения ГБО (давление изопрессии, время изопрессии, применение воздушных пауз во время изопрессии, кратность сеансов ГБО в сутки и общее их количество). Различные методические подходы в экспериментах затрудняют их классификацию, поэтому представим информацию в произвольном порядке.
В некоторых исследованиях ГБО начинают использовать  непосредственно во время ишемии. ГБО (1,5 ата, 40 мин) в первый и третий час шестичасовой ишемии головного мозга кошек статистически значимо снижает степень неврологического дефицита и уменьшает размер инфаркта [8].
В сравнительном эксперименте изучена эффективность различных длительных режимов ГБО (1,5 ата, 18-36 часов) у песчинок (gerbil) сразу после ишемии вызванной временным лигированием правой сонной артерии. В контроле у 72% животных обнаружен инфаркт мозга. При 36-ти часовой ГБО с 5-ти  минутными перерывами на воздух каждый час инфаркты обнаружены у 26% животных. При 36 часовой ГБО с чередованием каждый час на воздух по часу инфаркт обнаружен у 44% животных, а при экспозиции гипероксии 18 часов с 5 минутным перерывом на воздух каждый час инфаркт мозга выявлен только у 11% животных  [9]. Такой протокол эксперимента затрудняет интерпретацию полученных результатов, так как, несмотря на относительно низкое давление изопрессии длительный период гипероксии 18 и 36 часов неприемлем в клинике из-за высокой вероятности токсического действия на легкие. Более высокий результат при 18 часовой экспозиции не исключает еще более высокие лечебные эффекты при более коротких режимах изопрессии. В последующие годы экспериментаторы чаще использовали такие режимы гипероксии, которые применяются в клинической практике.
В эксперименте на крысах после 4-х часовой окклюзии средней мозговой артерии применение гипероксии в промежутке между  2,5-3,5 часами реперфузии показало статистически значимый лечебный эффект ГБО. В экспериментальной группе  объем инфаркта составил 18,1±9,7% размеров гемисферы, а в контроле 27,9±5,5%  (p< 0,01) [10].
У собак после полной церебральной ишемии длительностью 18 мин ГБО (2 ата, 170 мин) существенно снижает внутримозговое давление в течение 120 мин наблюдения. При этом кровоток мозга и параметры перекисных процессов ткани мозга не изменяются [10]. На основании этих результатов автор считает, что ГБО может снижать объем повреждения мозга после острой ишемии.
Выживание после глобальной ишемии мозга является наиболее точным критерием эффективности ГБО. Такое исследование ГБО (3 ата 60 мин) проведено на 18-ти крысах сразу после глобальной мозговой ишемии. В течение 14 дней в контроле все животные погибли, а в группе ГБО выжили 45% животных. Среди погибших в первые 14 дней время выживания в группе ГБО составило 59,8±9,1ч, против 17,9±2,7ч в контроле (p <0,05) [12]. Такой результат красноречиво свидетельствует об эффективности ГБО при условии её применения в первые минуты реперфузии мозга.
В сравнительном эксперименте на крысах сразу после 75 минутной окклюзии правой средней церебральной артерии изучена эффективность различных режимов гипероксии (1, 1,5 и 2,5 ата, 1 час). Показано, что по данным неврологической шкалы оценки двигательной активности при более высоких давлениях лучше восстанавливается функция мозга и уменьшается размер инфаркта мозга [13].
На взрослых крысах показано, что применение ГБО (3 ата дважды в сутки по 90 мин) немедленно или в течение первого часа реперфузии головного мозга уменьшает размер инфаркта в сравнении с контролем  [14].
В эксперименте на мышах также показано, что предварительная ГБО (3 ата, по 60 мин, 5 дней)  после переходящей ишемии 30 и 60 мин обеспечивает статистически значимое уменьшение объема инфаркта на 27% (0,001) [15].
У крыс после двухчасовой глобальной ишемии мозга ГБО (3 ата, 60 мин) обеспечивало повышение уровней глюкозы, глутамата и пирувата в ткани мозга до уровня нормы через сутки после лечения, но лактат соответствовал группе контроля [16]. Эти факты позволяют авторам утверждать, что ГБО улучшает метаболизм мозговой ткани в период реперфузии.
В ряду этих и других экспериментов большинство исследователей отмечают более высокие лечебные эффекты ГБО в ранний период реперфузии мозга [17, 13]. Одни авторы считают эффективным применение ГБО в период до 75 мин реперфузии [19], другие  - до  4-х часов [8, 10].
Несколько сравнительных исследований посвящено изучении периода реперфузии, в течение которого ГБО эффективна. В рандомизированном эксперименте на собаках ГБО (3 ата 1 час) через 3, 24 и 39 часов после ишемии оказывало различный лечебный эффект по данным ЭЭГ и неврологической шкале восстановления. Исследователи показали, что ГБО применяемая в ранний период реперфузии улучшает неврологическое восстановление [19].
В эксперименте на крысах после двухчасового пережатия средней мозговой артерии в различных группах применялась ГБО на третий, шестой, двенадцатый и двадцать четвёртый час после ишемии. Крыс забивали через сутки после экспериментальной ишемии и оценивали размеры инфарктов в группах. При проведении ГБО на третий и шестой час размер инфаркта статистически значимо уменьшался на 7% и 5%, соответственно, а при отсроченном проведении ГБО размер инфаркта увеличивался в сравнении с контролем на 23% и на 20% для групп применения ГБО на 12-ый и 24-ый час ишемии [20]. Патогенное воздействие ГБО в поздний период реперфузии мозга является интересным фактом, который подтверждает актуальность раннего применения ГБО в клинике и осторожного применения ГБО в поздний период реперфузии.
В четырех группах кроликов создавалась модель ишемии спинного мозга лигированием аорты ниже почки на 15 минут. В двух группах ГБО (3 ата, 60 мин) начинали через 0,5 и 6 часов реперфузии. В контроле и группе ранней ГБО через 14 дней после эксперимента кролики стояли, в то время как в группах позднего начала ГБО и без ГБО со 2 по 14 дни была необратимая параплегия и уменьшение количества спинальных мотонейронов в вентральном сером веществе в сравнении с группами с лучшими результатами лечения. Авторы делают вывод об эффективности раннего ГБО, но отсутствии эффективности при позднем применении лечебной гипероксии [21],
В последние несколько лет также продолжает изучаться механизмы действия ГБО при ишемических инсультах в модельных экспериментах на животных [22 - 28]. Во всех этих исследованиях делается упор на оценку лечебных эффектов ГБО. При разных режимах и условиях воздействия гипербарической гипероксии показано, что ГБО способствует уменьшению очага ишемии, улучшает кислородоснабжение ишемической полутени, и проявляется соответствующими клиническими эффектами.
Отдельные результаты клинического использования ГБО при остром коронарном синдроме обуславливает актуальность изучения влияния ГБО на ишемию-реперфузию миокарда.  В эксперименте на наркотизированных собаках на открытой грудной клетке продемонстрирована высокая протекторная эффективность ГБО (2 ата) в процессе трехкратной ишемии-реперфузии миокарда по 15 минут и относительно высокая эффективность  ГБО (2 ата, 30 мин) в начале реперфузии сразу после 30-ти минутного пережатия коронарной артерии [29]. Аналогичные результаты получены в следующем исследовании в модели инфаркта миокарда при открытой грудной клетки у кроликов после 30-ти минутного пережатия коронарной артерии и последующей 3-х часовой реперфузии выявлено 41,5±4,6% инфарктов миокарда. При использовании ГБО (2,5 ата) только во время ишемии, только во время реперфузии или во время ишемии и реперфузии приводило к уменьшению вероятности возникновения инфарктов (16,2±2,9%, 14,5±3,7% и 9,8±2.7%, соответственно, P < или = 0,01 по сравнению с контролем). Если ГБО было использовано после тридцатой минуты реперфузии, то в таком случае, практически не было обнаружено защитного действия ГБО (вероятность возникновения инфарктов - 35,8±3,8%) [30]. То есть, это исследование определяет получасовое терапевтическое окно, в течение которого после инфаркта миокарда можно ожидать лечебные эффекты ГБО.
В моделях изучения эффективности ГБО при ишемии–реперфузии других органов и тканей получены следующие результаты.
После ишемии-реперфузии кожного лоскута раннее применение ГБО улучшает дистальную микроциркуляцию (по данным лазерного Доплер флоуметрии). Этот эффект наблюдается при использовании ГБО во время ишемии, или непосредственно после нее [31].
В эксперименте на крысах показан лечебный эффект трех сеансов ГБО (2,4 ата, 90 мин, ежедневно) на ишемическую рану и отсутствие эффекта ГБО в отношении резаной раны [32].
В сравнительном эксперименте на крысах изучено влияние ГБО (2,5 ата) на сосудистый тонус венул и артериол (прижизненная фотосъемка) мышц во время, сразу и через один час после четырехчасовой ишемии мышц. Обнаружено, что в этих группах, в отличие от группы контроля, не происходит сужение артериол (феномен no-reflow) в период реперфузии. В группе ГБО также уменьшается лейкоцитарная секвестрация, которая является характерным признаком реперфузии [33]. На модели ишемии крупного мышечного массива у мышей после удаления сегмента артерии задней конечности по данным цитохимии мышечных клеток обнаружено, что ГБО ускоряет восстановление ишемизированных тканей [34].
Благоприятное действие ГБО на течение ишемии-реперфузии также показано в нескольких исследованиях на модели турникетного шока. На турникетной модели ишемии (3 часа до выключения функции конечности) с последующим восстановлением циркуляции был зафиксирован отек конечности через 48 часов. Проведение ГБО (2,5 ата, 45 мин) через 48 часов после турникета снижало отек на протяжении 40 часов после терапии (P<0,001) [35]. В следующей работе этой же группы исследователей трехчасовой турникет сопровождался исходным увеличением перекисных соединений (тиобарбитуровая проба), а через 2 часа после ГБО (2,5 ата, 45 мин)  их уровень нормализовался [36]. Этот факт свидетельствует, что ГБО при турникетном шоке не усиливает перекисных процессов в ишемизированной мышечной ткани, а наоборот приводит к их уменьшению. В другом исследовании ГБО (2,8 ата) при турникетном шоке у крыс (3 часа и 2 часа реперфузии) способствовало снижению лактата и глицерола [37]. В аналогичном эксперименте на самцах крыс показано, что ГБО назначенная в ранний реперфузионный период турникетного шока снижает морфологические признаки повреждения [38].
На модели ишемии кишечника у крыс показана эффективность ГБО (3 ата, 90 минут в течение недели дважды в день). Получена эффективность ГБО только для коротких моделей ишемии кишечника (сегменты тощей кишки не более 3 см). В опыте ишемический инфаркт развивался в 40% случаев, в контроле в 100%  [39]. В другом эксперименте на крысах ишемия тонкого кишечника моделировалась окклюзией верхней мезентериальной артерии в течение 2-х часов с последующей ГБО (2 ата, 90 мин) сразу во время начала реперфузии. В опытной группе было существенно более высокое выживание животных и лучшие гистологические характеристики ишемизированного кишечника [40]. Еще в одном исследовании у крыс после 60 мин ишемии кишечника показано, что ГБО более эффективно в раннем периоде ишемии-реперфузии кишечника [41].
На модели ишемии семенников у крыс (4 часа) показано достоверное уменьшение повреждения семенников при использовании ГБО в период  реперфузии, причем более высокий эффект чем при проведении ГБО во время ишемии [42].
При тромбозе печеночной вены ГБО проводилось через 8 часов после тромбоза, а затем по 120 мин ежедневно 20 сеансов при 2,5 ата. Это обеспечило полную выживаемость (в контроле погибли 7 (47%) животных). Также в группе ГБО отмечена отчетливая положительная гистологическая картина повреждения печени [43].
Реакции системы кровообращения на гипербарическую гипероксию. Одной из компенсаторных реакций организма на гипероксию является спазм артериол и уменьшение кровотока в ткани. В работе Березовского В.А. (1975) продемонстрировано, что во время гипероксии уменьшение кровотока носит системный характер, а не на уровне ауторегуляции кровообращения ткани, так как в его опытах обнаружено, что в результате сосудистого спазма происходит даже снижение pO2 ниже исходного уровня [44]. То есть исследователь исходит из того, что уровень оксигенации некой рецепторной структуры определяет степень снижения доставки кислорода ко всем тканям. С этим трудно согласиться, так как вполне возможно существование ауторегуляторных механизмов доставки кислорода к тканям не только по уровню гемической гипероксии, а по неким производным тканевого обмена в результате гипероксического воздействия. Речь идет о продуктах ПОЛ.
Среди множества экспериментальных исследований восьмидесятых годов прошлого столетия следует выделить работу Александрова И.А и соавт. (1983), в которой  на кроликах показано, что нарушение так называемого «компенсированного состояния» ненаркотизированных животных при гипероксии 3 ата наступает через  4-5 ч эксперимента. Ценность работы состоит в представлении одновременной динамики ряда физиологических показателей в процессе гипероксического воздействия вплоть до гибели животных вследствие токсического воздействия кислорода. В динамике исследования вначале увеличивалось pO2 мозговых артерий и ткани головного мозга, а затем происходило уменьшение pO2 в артериях головного мозга, но увеличивалось pO2 ткани головного мозга с последующим смертельным исходом. Можно предположить, что именно прекапилярный спазм в начальном периоде эксперимента лимитировал тканевую гипероксию. У наркотизированных животных период компенсированного состояния составил 1,5 - 2 ч. Относительное снижение pO2 кислорода в мозговых артериях в период предшествующий смерти животных свидетельствует о существовании комплекса защитных реакций организма в ответ на гипероксию, но при высоких дозах гипероксии (3 ата, 5 часов) эти защитные реакции не обеспечивают безопасный для ткани головного мозга уровень pO2, что приводит к повреждению вегетативных центров мозга (по мнению авторов)  и смерти животных`[45]. В данном исследовании группу наркотизированных животных можно рассматривать как модель нарушения ауторегуляции уровня  pO2 ткани головного мозга.  В качестве аналога подобных нарушений ауторегуляции могут рассматриваться нарушение гомеостаза в клинике при длительно протекающих критических состояниях. Экзогенная и эндогенная интоксикация, нарушение кислотно-основного состояния и различная медикация у этих больных повышает риск патогенного воздействия терапевтических доз гипероксии.
В более позднем  аналогичном исследовании на крысах было показано, что увеличение мозгового кровотока является предвестником судорог во время ГБО. На фоне искусственной вентиляции легких 100% кислородом при 5 ата судороги наблюдали через 41±12 минут после начала ГБО. У животных внезапно увеличивался мозговой кровоток на 223±39% на 29±13 минуте и затем через 12±2 минуты наступали судороги. Время наступления судорог коррелировало с увеличением мозгового кровотока (r=0,99, P < 0,001). Обнаружена жесткая зависимость между длительностью увеличения мозгового кровотока и эпилептиформными нарушениями ЭЭГ (r = 0,92, P < 0,006). Длительность увеличения мозгового кровотока и вероятность появление судорог была следующей: 8,4 мин - 10%; 11,7 мин – 5 - 0%;  15,1 мин - 90% [46]. Это исследование достаточно убедительно свидетельствует о том, что срыв механизмов ауторегуляции мозгового кровотока при гипербарической гипероксии является главной причиной токсического действия кислорода.
Данные об изменении кровотока в динамике гипероксического воздействия противоречивы. В одном из исследований подтверждено, что гипербарическая гипероксия в диапазоне 1-2 ата вызывает снижение напряжения кислорода в мозге крыс до 80% от исходного. Но в модели ишемии ткани мозга во время реперфузии на этих режимах происходит увеличение напряжения кислорода по данным инфракрасной спектроскопии [47]. В другом исследовании на кроликах после глобальной 10-ти минутной  ишемии головного мозга путем повышения ликворного давления, применение гипербарической гипероксии в сравнении с нормобарической гипероксией через 30 мин после ишемии приводило к снижению сосудистой проходимости в белом и сером веществе ткани головного мозга, а мозговой кровоток снижался на 20% больше в группе ГБО. При этом вызванные потенциалы были одинаковые в обеих группах  [18].
Еще одно исследование интересно тем, что кроме кровотока в нем на модели ишемического инсульта у наркотизированных крыс изучались доставка кислорода, биохимические и морфологические характеристики  очага мозговой ишемии под воздействием ГБО (3 ата, 120 мин) через 10 мин после ишемии. После возникновения ишемии мозговой кровоток в опыте и контрольной группе без ГБО составили соответственно 47%±11% и 51%±15 и не изменялись в течение двух часов наблюдения, в том числе в группе ГБО. Напряжение и содержание кислорода в крови в опытной группе составили 209,4±17,3 кПа; и 1,03±0,04 ммоль/дЛ, а в контроле 18,5±1,87 кПа (p <0,0001) и 0,86±0,04 ммоль/дЛ (p <0,0001). Расчетное увеличение доставки кислорода в группе ГБО составило +20%. Спустя 2 часа в группе ГБО размер инфаркта был на 18% меньше (в группе ГБО 132±13 мм3 и в группе контроля – 161±29 мм3; p = 0,02). При этом увеличение перекисных процессов в группе ГБО не обнаружено [48]. С учетом статистически и клинически значимого уровня различий размера инфаркта и отсутствия активации процессов ПОЛ в очаге ишемии во время ГБО результаты этого исследования следует расценивать как доказанную эффективность ГБО при очень раннем применении достаточно высокой однократной дозы лечебной гипероксии. Это означает, что относительно более выраженное снижение кровотока в очаге ишемии в группе ГБО можно расценивать как адекватную адаптивную реакцию мозговой ткани на гипероксию. Можно предположить, что отсутствие такой адаптивной реакции будет сопровождаться оксидантным стрессом в очаге ишемии и отсутствием лечебного эффекта ГБО.
Снижение кровотока в очаге ишемии в опытной и контрольной группе является ни чем иным как так называемым синдромом «no-reflow», который является типичным проявлением состояний связанных с ишемией и последующей реперфузией тканей. Этот синдром был впервые описан на модели ишемии мозга в 1967 году [49], но до настоящего времени нет общепринятого объяснения этого феномена.
Оксидативные повреждения тканей и гипероксия. Открытие роли оксидативных повреждений тканей в патогенезе типовых патологических процессов привело к появлению теории, согласно которой использование ГБО неизбежно вызывает патологические реакции в тканях вследствие ПОЛ мембран клеток и других клеточных структур. В действительности адаптивные реакции здорового и больного организма при воздействии умеренных доз гипероксии характеризуются двухфазностью: вначале происходит усиление оксидативных реакций, а затем происходит увеличение мощности ферментативного звена системы АОЗ тканей. Анализируя факты экспериментальных исследований, следует обратить  внимание на зависимость указанных адаптивных изменений в организме от дозы гипербарической гипероксии, так как в соответствии с известными принципами превышение силы внешнего воздействия над адаптивными возможностями организма приводит к нарушению саногенетических механизмов.
Чрезмерное и неконтролируемое увеличение перекисных процессов под влиянием кислорода обозначают как оксидативный стресс. Это состояние может возникать в результате увеличения продукции  реактивных кислородных радикалов и/или вследствие дефицита АОЗ. Мощность АОЗ падает в результате снижения поступления антиоксидантов (таких как витамины С и  Е) уменьшения синтеза энзимов (супероксиддисмутаза (СОД), глутатионпероксидаза) или увеличения утилизации антиоксидантов. Снижение синтеза антиоксидантных энзимов может происходить вследствие уменьшения поступления микроэлементов (селен, магний, медь, цинк). В клинике этот синдром достаточно распространен. Оксидативный стресс  наблюдается при диабете, респираторном дистресс синдроме [50].
Связь острой формы кислородного отравления с чрезмерным увеличением активности перекисных процессов считается установленной. По данным прижизненного мониторинга при помощи электрон-спин низкотемпературной спектроскопии уже через 10 минут после начала ГБО происходит увеличение перекисных процессов в плазме крови [51]. У крыс и морских свинок  ГБО (2,8 ата) до наступления кислородных судорог приводило к снижению на 33% уровня каталазы и активности глутатионпероксидазы в мозге и легком, что свидетельствует о роли этих антиоксидантных ферментов в патогенезе кислородной интоксикации [52]. В эксперименте на крысах прижизненное изучение изменений концентрации перекиси водорода и каталазы в до и после гипероксических судорог в мозге крыс показало, что сразу после возникновения судорог определялось снижение каталазы на 26-45%. После кислородных судорог и перевода животных в условия нормоксии, в подкорковых зонах мозга и мозжечке продолжало увеличиваться содержание перекиси водорода в 2,7-7,3 раза [53].
Кратковременная гипероксия под высоким давлением (4 ата, 25 мин) у крыс приводит к увеличению малонового диальдегида и церулоплазмин-трансферина в сыворотке крови после пятого сеанса ГБО. Впоследствии к 9-му сеансу малоновый диальдегид снижался даже ниже исходного уровня. Это свидетельствует, что к девятому сеансу ГБО мощность ферментативного звена АОЗ становится выше исходного уровня [54].
При хронической фосфорной интоксикацией у крыс показано различное влияние режимов ГБО на активность СОД – ключевого фермента АОЗ. Активность СОД в эритроцитах при 1 ата - 30, 60, 90 мин и 1,5 ата - 30 мин возрастала в течение 10 суток. Более высокие дозы ГБО (1,5 ата - 60 и 90 мин, 2 ата - 30 и 60 мин) приводили к резкой стимуляции ферментной активности в первые сутки и ее спаду в дальнейшем. Концентрация продуктов ПОЛ в эритроцитах возрастала после 30 мин., но снижалась к 60-90 мин сеансов ГБО, а при 2 ата оставалась высокой. В течение 10 суток эффект ГБО нивелируется [55].
При терапии ишемических повреждений мозга существует вероятность патогенного влияния гипероксии за счет чрезмерной активизации перекисных процессов в ткани мозга во время ГБО. Применение ГБО после  ишемии-реперфузии головного мозга уменьшает размеры ишемии мозга и не сопровождается токсической липопероксидацией [11, 48].
Одной из мишеней оксидативного стресса является ДНК. ГБО вызывает перекисные повреждения ДНК даже при терапевтических режимах гипероксии, но только после первых сеансов ГБО, но не наблюдается после повторных. Через 24 часа после первого сеанса признаков перекисных повреждений не обнаруживали. Перекисные повреждения никогда не наблюдались если время сеансов ГБО увеличивалось постепенно [56].
В контролируемом эксперименте на крысах изучено влияние ГБО (3 ата, 120 мин) на количественный состав изоформ СОД в гиппокампе крыс через 6 и 18 часов после ГБО. Показано, что ГБО вызывает статистически значимое увеличение магниевой изоформы СОД, тогда как общее количество СОД остается неизменным [57]. В другом исследовании влияния ГБО на содержание СОД в организме показано, что десять сеансов ГБО (2 ата – 60 мин) с 21 по 30 дни беременности крыс обеспечивают повышение ключевого антиоксидантного фермента – СОД в плазме крови крыс, пуповинной крови и мозговой ткани эмбрионов [58]. Различные антиоксидантные ферменты во время ГБО имеют различные тенденции динамики. В эксперименте на крысах показано, что при давлении чистого кислорода 3 ата до 90 мин в эритроцитах и легких сохранялась умеренно повышенная активность СОД, в то время как глутатионпероксидаза снижалась через 30 минут изопрессии [59].
Длительная ГБО у мышей вызывает антиатерогенные эффекты с одновременным повышением уровня активности антиоксидантных ферментов [60].
Окись азота и гипероксия. Для понимания механизмов действия ГБО актуальны исследования по изучению роли окиси азота во время ГБО. В сравнении с нормоксией нормобарическая гипероксия (2,5 ата, 60 мин) снижает уровень окиси азота в стволе мозга, мозжечке и спинном мозге [61]. В другом исследовании при низких (1,5 ата) и высоких (2-3 ата) режимах гипероксии показаны различная роль окиси азота в механизмах кислородной интоксикации. При давлении 2-3 ата механизмы кислородной интоксикации связаны с нейрогенными путями, что подтверждается ослаблением клиники легочного повреждения при ингибировании NO синтетазы или односторонней перерезке блуждающего нерва [62]. В следующем исследовании также подтверждается идея, о том, что оксид азота участвует в механизмах легочной формы кислородной интоксикации [63]. Вероятность кислородных судорог у мышей повышалась после шестого сеанса, что сопровождалось увеличением концентрации оксида азота в гиппокампе [64]. В связи с участием оксида азота в регуляции сосудистого тонуса представляет интерес изучение его динамики при патологии во время ГБО. В исследовании такого типа изучали выдыхаемый оксид азота у пациентов с легочным воспалением и у здоровых. У пациентов оксид азота был значительно выше. После ГБО у пациентов NO значительно снижался (15,4±2,0 против 4,4±0,5 ppb, P<0,001), а у здоровых добровольцев такого снижения после ГБО не было. То есть, можно заключить, что ГБО подавляет NO-синтетазу при воспалении [65]. При отравлении нитритами во время ГБО в плазме снижается концентрацию оксида азота [66].
Факторы токсичности гипероксии. Говоря о факторах токсичности кислорода под повышенным давлением можно говорить в более широком плане о факторах, которые модулируют и влияют на силу проявления определенных механизмов лечебного и патогенного действия ГБО. Модельный эксперимент на животных позволяет получить уникальную информацию о факторах токсичности гипероксии, которую невозможно получить в клинике.
В многочисленных исследованиях показано, что периодическая гипоксия является универсальным фактором развития структурного следа адаптации и повышения общей резистентности организма. В ранних исследованиях обнаружено, что после адаптации к гипоксии у животных увеличивается устойчивость к токсическому действию кислорода гипероксии [67]. Периодическая гипероксия также изменяет адаптивные реакции организма. Наш соотечественник  И.Ф.Соколянский в 1983 показал, что «После многократных влияний гипероксибарии скорость насыщения мышечной ткани кислородом при создании гипероксии снижается» [7, с.155]. То есть, при повторных сеансах ГБО изменяются механизмы срочной адаптации к гипероксии.
Предварительная мышечная деятельность животных отчетливо повышает чувствительность к токсическому действию ГБО (2,2 - 2,8 ата) и существенным образом изменяет состав периферической крови в ответ на гипероксию [68]. Из этого можно сделать важный клинический вывод, что клиническому использованию ГБО должна предшествовать вегетативная стабилизация. И это правило тем важнее, чем тяжелее состояние больного.
Токсическое действие кислорода разворачивается во времени вплоть до наступления кислородных судорог при высоких уровнях гипероксии. Этот факт продемонстрирован в эксперименте на крысах. Под влиянием различных экспозиций (30, 60, 90 и 120 мин) ГБО (3 ата) в крови и легких обнаружено нарастание перекисных процессов пропорционально экспозиции  [69].
Высокий уровень кровоснабжения мозга предполагает достижение высокого pO2 ткани мозга в короткие временные промежутки сеанса ГБО и последующее развитие кислородных судорог. Учитывая этот фактор, воздушные паузы во время гипербарической гипероксии могут существенно увеличить толерантность организма к токсическому действию кислорода на мозг. В эксперименте на крысах и морских свинках показано, что ГБО (2,8 ата) с использованием воздушных пауз по 2,5 мин через каждые 10 мин позволяет существенно увеличить время наступления кислородных судорог. В этом эксперименте также определены некоторые межвидовые различия, что также является фактором токсичности гипероксии и требует учета при переносе результатов эксперимента на человека [52].
Предварительное голодание и обезвоживание статистически значимо увеличивает время до наступления кислородных судорог у крыс [70].
Возрастные различия резистентности организма являются установленными фактами. В клинике этот вопрос является очень важным, так как раскрытие системных механизмов реакций здорового и больного организма разного возраста на гипербарическую гипероксию позволит строить соответствующие программы лечения методом ГБО. По этой теме проведено ограниченное количество исследований.
 При изучении влияния возраста на чувствительность к токсическому действию кислорода обнаружено, что у молодых крыс (моложе 18 дней), в отличие от старых, почти не наблюдаются кислородные судороги  [71]. У новорожденных крысят при сочетании гипербарической (6 ата) гипероксии и гиперкапнии обнаружено, что пропорционально гиперкапнии возрастает токсическое действие гипероксии на легкие и центральную нервную систему [72]. Более полная информация о возрастных реакциях молодых крыс на гипероксию представляет исследование Тихонова В.В. (1987). В острых опытах на крысятах в возрасте 1, 3, 7, 14, 30 суток изучено рО2 мозга при гипероксии. У 1 - 7-ми дневных крысят при гипероксии рО2 возрастал до 370% исходного. Нормализация рО2 после гипероксии составила 10 минут, а после повторного воздействия - 2,5 мин. Вслед за этим отмечалась неустойчивость рО2 даже при дыхании воздухом. У 2-х недельных крысят, в отличие от 3 – 7-ми дневных отмечалось существенно меньшее отклонение рО2 при сокращении случаев неустойчивости рО2 после ингаляции. У месячных крысят рО2 достигает меньших величин, чем у 1 – 7-ми дневных крысят, резко и быстро снижаясь при переводе на воздух [Тихонов В.В., 1987]. Таким образом, у крысят в период от рождения до 30 дневного возраста происходит быстрое изменение  и совершенствование адаптивных реакций мозга на гипероксию. Результаты этого исследования предполагают подобные закономерности и у людей, а это значит, что режимы лечебной гипероксии у детей, подростков, зрелых людей и пожилых должны существенно отличаться.
Различия эффективности одинаковых режимов ГБО в разных возрастных группах показаны в эксперименте на животных. При лечении ран ГБО оказалось более эффективно в возрастной группе: у молодых животных под воздействием ГБО рана уменьшилась на 21-35% а у старых - на 48% [32].
Режимы ГБО. Проблема выборов режимов гипербарической гипероксии в клинике далека от каких-либо согласованных рекомендаций. Эта проблема обусловлена тем, что к вопросу режимов можно отнеси не только давление изопрессии терапевтических режимов ГБО в диапазоне от 1,1 до 3 ата, но и такие вопросы, как длительность изопрессии, количество сеансов в течение курса лечения и распределение их по дням лечения. Простой перебор возможных вариантов в эксперименте не позволяет решить проблему выбора оптимальных режимов гипербарической гипероксии. В некоторых экспериментах изучаются эффекты заведомо токсических доз ГБО. Ингаляция чистого кислорода под давлением 2,9 ата в течение 6 часов сопровождается существенным увеличением гематокрита с последующим возвращением показателей к исходному уровню через 24 часа, а через 24 часа после ГБО обнаружено существенное уменьшение доставки кислорода (P < 0,05), увеличение фибриногена (P < 0,05) и лейкоцитоз (P < 0,001) [73]. В других экспериментах показывается эффективность более высоких уровней гипероксии. При сравнительной оценке эффективности разных давлений ГБО в отношении восстановления мышечной ткани крыс поле химического некроза давление изопрессии 3 ата было более эффективным чем 2 ата [74]. Определенные сочетания давления гипероксии и перерывов между сеансами также может оказать различное влияние на резистентность организма в результате ГБО. Различные режимы ГБО  (2 ата  через день один, три или пять сеансов; 3 ата ежедневно 10 сеансов) у песчанок через два дня после окончания курса ГБО имели различную эффективность в отношении пятиминутной ишемии мозга. Только три и пять сеансов ГБО (2 ата) через день оказывало нейропротекторный эффект  [75].
Более интересны исследования, в которых показана более высокая эффективность относительно низких давлений гипероксии. Эффективность разных режимов ГБО (1 – 2 – 2,5 -3 ата  каждые 12 или 24 часа) изучена на модели сепсиса. Лучший результат получен при раннем применении ГБО в режиме 2,5 ата дважды в сутки [76]. На модели сдавления крупного нервного ствола у 30 кроликов изучено лечебное действие шести различных режимов ГБО: воздух 1 ата и  2 ата, кислород, 1 ата, 2 ата, 2,4 ата, 3 ата. ГБО начинали через 4 дня после раздавливания. Изучение морфологии нервов через семь недель показала, что ГБО (2, 2,4 и 3 ата) способствует восстановлению травмированного нерва. При 1 ата кислорода, а также при 1 и 2 ата воздуха не обнаружено подобного восстановления. В этих случаях нерв был отечный с нарушенной структурой нервного пучка. Коллагенообразование и васкуляризация были более качественными при низких режимах ГБО [77]. Это исследование показывает эффективность ГБО и  определенные преимущества низких режимов ГБО. Более высокая эффективность сравнительно низких уровней гипероксии продемонстрирована и в других исследованиях. На модели отравления угарным газом у крыс показано преимущество режима 2 ата в сравнении с 3 ата [78]. В другом эксперименте  при отравлениях угарным газом у крыс показано, что режим 1,5 ата в сравнении с 2,5 ата не вызывает активацию процессов свободнорадикального окисления в ткани мозга, что предполагает минимизацию токсических эффектов ГБО, но не доказывает более высокую эффективность низких режимов гипероксии  [53]. В эксперименте по пересадке кожи показано, что лучшие результаты достигаются при использовании ГБО в первый час, а доза выше 2 ата и увеличение количества сеансов в день до двух не изменяет результаты приживления кожного лоскута [79]. В экспериментальном исследовании эффективности химиотерапии ожогов с нормобарической и гипербарической (2 ата, 90 мин) гипероксией показано преимущество нормобарического кислорода. Исходя из этого авторы делают заключение о необходимости изучения эффективности "мягкого ГБО протокола" для поиска оптимальных режимов ГБО, так как пока нет данных об эффективности различных доз гипероксии при давлении в диапазоне 1,1-1,9 ата [80]. В другом сравнительном эксперименте на крысах показано, что проведение ГБО один раз в день приводит к стимуляции роста костей бедра, в то время как проведение два сеанса в день тормозит рост кости [81]. В модели травмы мозга показана эффективность низких давлений ГБО 1,5 ата, 90 минут и длительного курса ГБО (№ 80) – в экспериментальной группе показаны лучшие пространственная ориентация животных и гистология мозга [82].

Последействие ГБО при различной патологии. В результате воздействия гипероксии на организм, благодаря увеличению доставки кислорода и ликвидации кислородной задолженности при некоторой патологии достаточно быстро достигаются лечебные эффекты уже во время воздействия гипероксии. Другая группа эффектов гипероксии связана с последействием в ближайший и отдаленный период после ГБО. Еще в 1971 в исследованиях Е.М.Кимбаровской и Л.А.Париновой показано, что трехкратная  двухчасовая ГБО при 3 ата вызывает у экспериментальных животных устойчивые изменения как сосудов мозга, так и гистологии нервной ткани которые удерживаются в течение месяца. Также отмечен повышенный синтез и расход РНК [83]. Эффекты последействия в эксперименте также изучены М.М.Габибовым (1988). По данным целого ряда показателей перекисного и энергетического метаболизма автор изучил биохимические механизмы токсического действия кислорода в острый и отдаленный периоды после воздействия ГБО и показал, что метаболические эффекты последействия гипероксии сохраняются до 60-ти дней постгипероксического периода. По данным этого исследования чувствительность к гипероксии отдельных органов и характер постгипероксических реакций различны, а в постгипероксическом периоде в разных органах обнаружены разнонаправленные изменения содержания СОД, глутамина, глутаминовой кислоты, аммиака и соединений содержащих сульфгидрильные группы. Интересной находкой исследователя является факт активации пентозного цикла после гипероксии [84]. В другом эксперименте на крысах показано, что в постишемической фазе в мышце под влиянием ГБО стимулируется аэробный метаболизм [85]. Различные исследования увеличения резистентности организма к патогенным факторам после воздействия гипероксии свидетельствуют об изменении обменных процессов животных под влиянием ГБО. Например, предварительное использование ГБО в эксперименте на крысах (2,5 ата, 90 мин) снижает степень реперфузионных повреждений печени  [86].
Эффекты ГБО при воздействии на поврежденную ткань являются одним также связаны с последействием ГБО. Использование ГБО для улучшения исходов лечения ран широко используется в клинике и активно изучается в экспериментах. В эксперименте изучали ГБО (2,4 ата, 14 сеансов по 2 часа) почти втрое увеличивало приживление пересаженной кожи [87]. ГБО оказывает дозозависимое влияние на стимуляцию фибробластов в ране [88], а сроки эпителизации ран в опытной группе составляет 9,9 дней по сравнению с 14,3 днями в контроле (p<0,001). Но эффект гипероксии не ассоциировался с изменением перфузии и микроциркуляции [89]. В лабораторном эксперименте на культуре костной ткани показано, что ГБО ускоряет дифференциацию остеобластов без побочных эффектов, что прямо свидетельствует о том, что гипероксия улучшает остеогенез и заживление переломов [90]. В модели травмы сухожилия на крысах показан отсроченный эффект ГБО (2 ата, 60 мин, ежедневно), который выражался в стимуляции синтеза коллагена на 7 – 14 сутки. [91]. На модели травмы мозга обнаружено, что ГБО обеспечивает сохранение митохондрий в ткани мозга [92]. В сравнительном эксперименте на крысах ГБО статистически значимо уменьшает вероятность развития гнойного воспаления и улучшает эпителизацию после пластики трахеи [93]. 
Одним из механизмов последействия гипероксии является образование новых сосудов, что показано в серии сравнительных экспериментов. У крыс ГБО (2,1 ата, 90 мин, дважды в день) стимулирует увеличение сосудистого фактора роста в ране на 40% на пятый день эксперимента, затем через три дня после окончания ГБО происходит его нормализация [94]. На модели хронической раны ушей кроликов продемонстрирован одинаковый эффект ГБО (90 мин, пять раз в неделю, 24 сеанса) и применения фактора роста бетта. Комбинация этих средств не показало каких либо преимуществ  [95]. Выживаемость экспериментального кожного лоскута под влиянием ГБО составляет 82% и 26,5% в контроле (p < 0.01), при этом гистологически в опытной группе обнаружены признаки неоваскуляризации [96]. У крыс под воздействием ГБО в заживающей ране на седьмые сутки эксперимента фиксируется более высокая плотность новых кровеносных сосудов в заживающей ране [97]. По результатам одного из исследований утверждается, что стимуляция ангиогенеза в трофической ране носит  дозозависимый характер [98]. При травме мозга низкие режимы,  но продолжительный курс ГБО (1,5 ата, 90 мин, 80 сеансов) улучшает васкуляризацию гиппокампа и улучшает неврологический статус экспериментальных животных [82].  На модели панкреатита  у крыс показано, что ГБО улучшает состояние панкреатической микроциркуляции и васкуляризации уже через двое суток его применения [99].
В ряде исследований показано, что ГБО изменяет иммунный ответ организма, что также можно рассматривать как эффект последействия гипероксии. В эксперименте по изучению эффективности ГБО (2 ата, 35 мин ежедневно, 8 дней) при инфицировании животных Pseudomonas aeruginosa интраперитонеально, через легкие и подкожно получено существенное снижение смертности животных, прекращение бактериемии и  отсутствие бактерий в аспиратах бронхов и кожных биоптатах. Эффект усиливался при использовании амикацина [100]. Еще в одном исследовании показано, что комбинация ГБО с антибиотиками в раннем периоде заболевания позволяла в эксперименте достоверно снизить микробное обсеменение [101]. Однократный сеанс ГБО увеличивает  соотношение CD4/CD8 в периферической крови экспериментальных животных [102]. Существует гипотеза, что ГБО может усилить антивирусную защиту организма.  Изучение инфицированных мононуклеаров под влиянием ГБО показывают, что гипероксия обладает антивирусным эффектом [103]. Экспериментальные исследования влияния ГБО (2,9 ата, 4 часа ежедневно в течение 3-7 дней) на лимфоцитарный росток мышей свидетельствуют о перспективности ГБО при аутоиммунных заболеваниях [104]. Проведение ГБО (3 ата, 10 сеансов) у  мышей инфицированных малярией через 15, 48 и 72 часов показало, что количество эритроцитов в группах контроля и эксперимента одинаково, а процент паразитов в эритроцитах в опытной группе на 55-60% ниже [105]. В недавнем аналогичном исследовании у зараженных малярией мышей происходило снижение смертности на 50% под влиянием ГБО [106]. На модели газовой анаэробной инфекции в трех группах у крыс получены следующие результаты: в первой (16) без лечения - 100% смертность; во второй (40), леченой хирургически - 37% животных погибли в первые дни, 50% болели дальше и только 12,5% выздоровели; в третей группе проводилось хирургическое лечение и немедленное ГБО (2 ата, 90 мин, 5 сеансов с 6 часовыми интервалами) получили  12,5% смертности и 82,5% полностью выздоровели. Смерть обычно происходила в первые трое суток [107]
Изменение темпов восстановления крупных нервных стволов после травм под влиянием ГБО также можно связать с эффектами последействия гипероксии. На модели повреждения периферического нерва показано, что ГБО существенно улучшает восстановление нервного волокна и функцию иннервации, что актуально для микрохирургической помощи [108]. У крыс после раздавливания седалищного нерва ГБО (3,3 ата, 45 мин, 0, 4, 8 часов после травмы и затем каждые 8 часов) стимулирует аксональный рост. Лечебный эффект наблюдался при проведении ГБО в течение не менее 25-ти  часов после травмы нерва [109]. После предварительной деваскуляризации нервного ствола у крыс ГБО (2,5 ата, 90 мин, дважды в день в течение недели) статистически значимо ускоряет аксональный рост [110].
На модели механической травмы у 80-ти собак показано улучшение параметров гемодинамики, кислородного статуса и увеличение выживаемости при использовании ГБО  (2 ата, 50 мин, 4-5 сеансов) [111]. Совершенно очевидно, что эти результаты обусловлены не только с увеличением доставки кислорода к поврежденным тканям в процессе сеансов ГБО, но и с качественными отличиями метаболизма поврежденной ткани в опытной группе после прекращения воздействия гипероксии.
Проведение курса ГБО влияет на течение внутримозговых кровоизлияний. При субарахноидальном кровоизлиянии  ГБО (2,8 ата, 120 мин через 1 час после кровоизлияния) снижает смертность, уменьшает перекисное повреждение мозговой ткани и функциональный дефицит [112], а также улучшает нарушения клеточных мембран индуцируемые кровоизлиянием [113]. В одном из исследований на крысах подтверждена идея о том, что ГБО снижает вероятность перехода ишемического инсульта в геморрагический [114].
Несмотря на очевидную роль лечебной гипероксии в механизмах лечебных эффектов при отравлении угарным газом в клинике, остаются множество вопросов о целесообразности проведения ГБО в различные периоды отравления угарным газом и при различной тяжести отравлений. Одним из клинически значимых вопросов является целесообразность проведения ГБО у пострадавших от отравления угарным газом при сохраненном сознании. Этот вопрос  был изучен в эксперименте на крысах, которые были вначале подвергнуты воздействию угарного газа (60 мин) а затем животные первой группы дышали воздухом, второй – кислородом, третья – получала ГБО. Через 20 дней смотрели гистологию гиппокампа. Процент пикнотических ячеек составил в первой группе 47,7±10.0%, второй – 2,3±1.2%, третьей – 4,5±4,0%). Делается вывод, что нормобарический кислород также эффективен как и ГБО в случае, если нет потери сознания [115]. Эти результаты совпадают с известными результатами клинических исследований [116].
Одной из наиболее актуальных клинических задач интенсивной терапии является поиск средств лечения так называемой мультисистемной дисфункции – состояния, которое характеризуется сочетанным грубым нарушением функции нескольких органов. Мультисистемная дисфункция чаще всего являются финальным синдромом сепсиса, тяжелых травм различного генеза и экзогенных интоксикаций. В эксперименте на крысах при помощи зимозана вызывали мультисистемную дисфункцию, затем проводилась ГБО через 4 и 11 часов после введения зимозана. Морфологические исследования производились через 18 часов и показали, что ГБО статистически значимо предотвращает нарушения коагуляции и оксигенации [117]. В другом подобном эксперименте при шоке у крыс, вызванном зимозаном (500 мг/кг итраперитонеально)  ГБО (2 ата) способствовало снижению смертности, концентрации лейкоцитов в перитонеальном диализате и количества окиси азота  в плазме. В группе ГБО особенно существенно снижался  уровень фактора некроза опухоли [118].
В последнее десятилетие клиницисты активно изучают эффективность ГБО при панкреатите. В соответствующем эксперименте под влиянием ГБО (2,5 ата, через 6 часов по 2 часа) у крыс существенно уменьшались количество гроздевидных некрозов в первый день (P=0,049) и очагов кровоизлияний в седьмой день (P=0,05) [119]. В другом эксперименте при панкреатите у крыс ГБО улучшает кровообращение поджелудочной железы уже через двое суток его применения [120]. Еще в одном эксперименте на модели панкреатита ГБО (2,5 ата, 90 мин, ежедневно) через 6 часов после моделирования выживаемость животных была в два раза выше (51 и 26 часов), не было различий в частоте развития отека легких, уменьшалась степень некроза поджелудочной железы [121].
Показана высокая эффективность ГБО у крыс после теплового удара, что проявлялось в существенном увеличении выживаемости с 20-24 мин до 152-176 мин [122]. 
Заключение. В данном обзоре мы попытались поднять достаточно обширный пласт информации по теме исследования. Представленные ссылки отражают лишь часть информации, так как в рамках одной журнальной публикации невозможно систематизировано изложить основные результаты наличного опыта в области экспериментального изучения эффектов гипербарической гипероксии при различной патологии. Но мы попытались на основе некоторых наших гипотез [2, 3] определенным образом классифицировать известные работы для формирования акцентов в механизмах действия гипероксии при патологии. Проведем краткий анализ разделов публикации.
Целесообразность применение гипероксии при различных ишемиях ни у кого не вызывает сомнений. В одном из обзоров французского невролога по проблеме ишемического инсульта говорится о многообещающих результатах экспериментальных исследований и о недостаточном количестве фактов эффективности ГБО в клинике. Автор при проведении обзора ставит три основных задачи: 1) напомнить о ранних исследованиях механизмов действия ГБО; 2) указывает на некоторые противоречивые результаты в интерпретации механизмов действия ГБО; 3) определить направление дальнейших исследований в изучении роли ГБО в терапии инсультах [123]. В данном обзоре также продемонстрировано множество фактов высокой эффективности ГБО в моделях различных ишемий у животных. Почему, как указывает выше французский невролог, в рандомизированных клинических испытаниях эффективности ГБО  мы не можем пока получить высоких и повторяемых результатов? Этот вопрос имеет прямое отношение к важнейшему фактору эффективности ГБО, а именно периоду ишемии в котором гипероксия максимально эффективна. Если в эксперименте большинство исследователей проводит ГБО непосредственно после создания модели ишемии, то в клинике, в том числе и в клинических исследованиях мы чаще всего имеем гетерогенную группу пациентов по фактору стадии ишемии. Эта проблема лучше всего отражена понятием «терапевтическое окно», под которым при ишемиях обычно подразумевают период от начала развития ишемии, в котором лечебный фактор обладает максимальной эффективностью. В клинике об этом понятии чаще всего упоминают при церебро-кардиальной ишемической патологии. Например, лизис тромба в сосуде мозга или миокарда целесообразен только в ограниченный временной промежуток после наступления тромбоза.  В данном обзоре также показано, что некоторые экспериментаторы обращают внимание на необходимость раннего применения ГБО для получения ожидаемых лечебных эффектов гипероксии. Особенно актуален этот вопрос в отношении острых ишемических повреждений различных органов и тканей при таком типовом патологическом процессе как так называемый «ишемический шок». К ишемическим шокам относятся: «состояния, возникающие после реперфузии длительно ишемизированного массивного органа, группы органов, всего организма» [124, с.207]. Мы считаем, что это новое определение типового патологического процесса должно стать центральным звеном в определении системных механизмов действия гипербарической гипероксии при некоторой патологии.
Следующий ключевой системный механизм действия гипероксии при патологии связан с качеством реакций кровообращения патологически измененной ткани на гипербарическую гипероксию. Исходя из представленных в данной работе результатов, можно заключить, что регуляция сосудистого тонуса является основным механизмом срочной адаптации к гипероксии на уровне патологически измененной ткани. Нарушения ауторегуляции сосудистого тонуса патологически измененной ткани характеризуются недостаточным уровнем лимитирования кровотока в ответ на гипероксию. Именно увеличение мозгового кровотока является предвестником судорог во время ГБО в вышеописанном эксперименте [46]. Такую финальную гиперемию можно рассматривать как срыв адаптивных реакций. Если уровень гипероксии превышает адаптивные возможности ауторегуляции сосудистого тонуса, тогда появляется высокая вероятность патогенных эффектов гипероксии. Это научное положение является решающим правилом для диагностики степени нарушения ауторегуляции сосудистого тонуса и для выбора оптимальных режимов ГБО в соответствии с пониманием особенностей типового патологического процесса у конкретного пациента. Следует заметить, что в динамике ишемических повреждений и течения других патологических процессов происходят закономерные стадийные изменения состояния обратной афферентации из патологически измененной ткани. Эти известные закономерности должны лечь в основу теории понимания системных механизмов действия гипероксии в разные стадии патологического процесса. Например, описанный выше синдром «no-reflow» является проявлением такой закономерности в динамике ишемических шоков. С нашей точки зрения синдром «no-reflow» является ключом к пониманию закономерностей регуляции кровообращения в патологически измененной ткани.
Изменение перекисных процессов за счет прямого включения молекул кислорода в органический субстрат является в настоящее время одним из прямых критериев эффективности ГБО. К сожалению, не все специалисты понимают необходимость одновременно контролировать два процесса: активность оксидазных реакций и уровень ферментативной АОЗ организма. В данном обзоре показано, что ГБО действительно вызывает активацию перекисных процессов, особенно во время первых сеансов ГБО. Но в дальнейшем во время курса ГБО происходит закономерное увеличение пула ферментов АОЗ. Эти факты требуют модельного теоретического анализа для понимания роли антиоксидантных ферментов в общей системе антигипероксической защиты организма. В дальнейшем в клинике на основании изучения перекисных процессов и состояния АОЗ эти модели позволят врачу понимать направленность процессов саногенеза в динамике воздействия методом ГБО и принимать верные клинические решения.
Другим аспектом изучения перекисных процессов является их регуляторная роль. О регуляторной функции свободнорадикальных соединений уже давно ведется разговор при интерпретации результатов фундаментальных исследований. Мы предполагаем, что активность перекисных процессов является одним из факторов регуляции кровообращения в патологически измененной ткани. Эта новая гипотеза также требует модельного развития в виде соответствующей теории.
Метаболическое последействие гипербарической гипероксии является установленным фактом, что подтверждено и в данном обзоре. С нашей точки зрения эффекты последействия гипероксии следует рассматривать в рамках современной теории адаптации, как один из вариантов так называемого структурного следа адаптации. Увеличение синтеза РНК, увеличение мощности стресслимитирующих ферментов (пул антиоксидантных ферментов), активация пентозного пути метаболизма глюкозы – все это и есть проявление структурного следа адаптации. Однако современная теория нормальной и патологической физиологии пока не систематизировала эффекты последействия гипероксии с точки зрения современной теории адаптации и типовых патологических процессов.
Анализируя факторы токсичности гипероксии и вопрос режимов ГБО, мы хотели обратить внимание на разнообразие условий, соблюдение которых необходимо для подбора эффективных доз гипероксии в клинике. Также необходимо строго заметить, что анализ системных лечебных или патогенных механизмов действия гипероксии находится в прямой взаимосвязи с выбором дозы гипероксии и особенностей объекта исследования. Неверные допущения исследователя и экспериментатора клинициста об эффективных дозах ГБО может стать источником грубой систематической ошибки при анализе результатов исследований и явиться причиной многих заблуждений. С другой стороны вопросы выбора оптимальных доз ГБО будут тесно взаимосвязаны с пониманием системных механизмов действия гипероксии при патологии. Вторым аспектом дозирования гипероксии является оценка динамики реакций различных систем организма на гипероксическое воздействие. Это проблема мониторинга физиологических функций с целью подбора оптимальных доз ГБО в реальном времени совершенно не освещена в экспериментальных исследованиях на животных и является перспективным научным направлением.
Результаты экспериментального изучения ГБО при отдельных патологических процессах представлены нами в этом обзоре с целью напомнить о многообразии подтипов патологических процессов, в рамках которых существуют отдельные аспекты понимания системных механизмов действии гипероксии. Широта интересов исследователей также свидетельствует о перспективности ГБО в клинической практике при лечении самых разнообразных состояний и заболеваний.
Таким образом, проведенный анализ экспериментальных исследований гипербарической гипероксии при моделях различной патологии позволяет выделить две главных функциональных системы организма, которые задействованы в реализации механизмов действия гипероксии при патологии: система ауторегуляции кровотока патологически измененной ткани во время гипероксии и система антигипероксической защиты организма [2]. Анализ многочисленных исследований отдельных вопросов функционирования этих систем предполагает создание новых теоретических представлений о закономерностях механизмов действия гипероксии при различных типовых патологических процессах [3].
В следующей части мы рассмотрим системные механизмы действия гипероксии при патологии по данным клинических исследований.

ЛИТЕРАТУРА

1. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. М: Медиа сфера.- 1998.- 346с.
2. Воробьев К.П. Гипербарическая оксигенация при экстремальных состояниях. Концепция применения и пути увеличения эффективности. Сообщение 1. Концепция интенсивной терапии методом гипербарической оксигенации при экстремальных состояниях // Бiль, знеболювання i iнтенсивна терапiя.- 2000.- № 2.- С. 30-39 (http://www.vkp.dsip.net/Papers/Konc1.htm).
3. Воробьев К.П. Гипербарическая оксигенация при экстремальных состояниях. Концепция применения и пути увеличения эффективности. Сообщение 4. Стратегия и тактика гипербарической оксигенации при экстремальных состояниях // Бiль, знеболювання i iнтенсивна терапiя.- 2001.- № 1.- С. 58–69 (http://www.vkp.dsip.net/Papers/Konc4.htm).
4. Bert P. Barometric Pressure, Researches in Experimental Physiology, Paris, 1878 Translated by M.A. Hitchcock, F.A. Hitchcock, 1943, College Book Co. Columbus, Ohio, 1055 p.
5. Donald K.W. Кислородное отравление / Сб. научных трудов: Лечение повышенным давлением кислорода, М., Медицина, 1968, С. 201-208.
6. Сиротинин Н.Н. Влияние гипероксии на высшую нервную деятельность (Предварительное сообщение) / В сб. научн. работ: Физиология и патология дыхания гипоксия и оксигенотерапия, К., Акад. мед. наук, 1958, С. 315-317.
7. Соколянский И.Ф. Напряжение кислорода в тканях при гипероксибарии. ? Киев, 1983. ? 192 c.
8. Weinstein P.R., Anderson G.G., Telles D.A. Results of hyperbaric oxygen therapy during temporary middle cerebral artery occlusion in unanesthetized cats // Neurosurgery.- 1987.- V. 20.- № 4.- P. 518-524 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Entrez/query?db=m&form=6&dopt=r&uid=3587541).
9. Burt J.T., Kapp J.P., Smith R.R. Hyperbaric oxygen and cerebral infarction in the gerbil // Surg. Neurol.- 1987.- V. 28.- № 4.- P. 265–268.
10. Kawamura S., Yasui N., Shirasawa M., Fukasawa H. Therapeutic effects of hyperbaric oxygenation on acute focal cerebral ischemia in rats // Surg. Neurol.-  1990.- V. 34.- № 2.- P. 101–106.
11. Yatsuzuka H. Effects of hyperbaric oxygen therapy on ischemic brain injury in dogs // Masui.- 1991.- V. 40.- № 2.- P. 208–223.
12. Krakovsky M., Rogatsky G., Zarchin N., Mayevsky A. Effect of hyperbaric oxygen therapy on survival after global cerebral ischemia in rats // Surg. Neurol.- 1998.- V. 49 № 4.- P. 412-416 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Entrez/query?db=m&form=6&dopt=r&uid=9537659).
13. Veltkamp R., Warner D.S., Domoki F., et al. Hyperbaric oxygen decreases infarct size and behavioral deficit after transient focal cerebral ischemia in rats // Brain Res.- 2000.- V. 853.- № 1.- P. 68-73 (<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Entrez/query?db=m&form=6&dopt=r&uid=10627309). http://www.elsevier.com:80/cgi-bin/cas/tree/store/bres/cas_sub/browse/browse.cgi?year=2000&volume=853&issue=1&aid=16117>).
14. Chang C.F., Niu K.C., Hoffer B.J., et al. Hyperbaric oxygen therapy for treatment of postischemic stroke in adult rats // Exp. Neurol.- 2000.- V. 166.- № 2.- P. 298-306 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Entrez/query?db=m&form=6&dopt=r&uid=11085895).
15. Prass K., Wiegand F., Schumann P., et al. Hyperbaric oxygenation induced tolerance against focal cerebral ischemia in mice is strain dependent // Brain Res.- 2000.- V. 871.- № 1.- P. 146-150 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Entrez/query?db=m&form=6&dopt=r&uid=10882793).
16. Badr A.E., Yin W., Mychaskiw G., Zhang J.H. Effect of hyperbaric oxygen on striatal metabolites: a microdialysis study in awake freely moving rats after MCA occlusion // Brain Res.- 2001.- V. 916.- № 1-2.- P. 85 - 90 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Entrez/query?db=m&form=6&dopt=r&uid=11597594).
17. Teng Y. The effect of hyperbaric oxygenation on prostaglandin I2 and thromboxane A2 during reperfusion for experimental cerebral ischemia in rabbits // Zhonghua Shen Jing Jing Shen Ke Za Zhi.- 1992.- V. 25.- № 1.- P. 31-33 (<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Entrez/query?db=m&form=6&dopt=r&uid=1591957> ).
18. Mink R.B., Dutka A.J. Hyperbaric oxygen after global cerebral ischemia in rabbits reduces brain vascular permeability and blood flow // Stroke.- 1995.- V. 26.- № 12.- P. 2307-2312 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Entrez/query?db=m&form=6&dopt=r&uid=7491656).
19. Takahashi M., Iwatsuki N., Ono K., et al. Hyperbaric oxygen therapy accelerates neurologic recovery after 15-minute complete global cerebral ischemia in dogs // Crit. Care Med.- 1992.- V. 20.- № 11.- P. 1588–1594.
20. Badr A.E., Yin W., Mychaskiw G., Zhang J.H. Dual effect of HBO on cerebral infarction in MCAO rats // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2001.- V. 280.-  № 3.- P. 766-770 (<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Entrez/query?db=m&form=6&dopt=r&uid=11171656, http://ajpregu.physiology.org/cgi/content/full/280/3/R766, http://ajpregu.physiology.org/cgi/content/abstract/280/3/R766>).
21. Murakami N., Horinouchi T., Sakurai M., et al. Hyperbaric oxygen therapy given 30 minutes after spinal cord ischemia attenuates selective motor neuron death in rabbits // Crit. Care Med.- 2001.- V. 29.- № 4.- P. 814-818 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Entrez/query?db=m&form=6&dopt=r&uid=11373475).
22. Henninger N., Kuppers-Tiedt L., Sicard K.M. et. al. Neuroprotective effect of hyperbaric oxygen therapy monitored by MR-imaging after embolic stroke in rats  // Exp. Neurol. ? 2006. ? V. 201.- № 2. ? P. 316-323.
23. Kueppers L., Guenther A., Manaenko A. et al. Hyperbaric oxygen therapy in different stroke models in rats // European Journal of Underwater and Hyperbaric Medicine. ? 2007. ? V. 8.- № 3. ? P. 33-34.
24. Lou M., Zhang H., Wang J. et al. Hyperbaric oxygen treatment attenuated the decrease in regional glucose metabolism of rats subjected to focal cerebral ischemia: a high resolution positron emission tomography study // Neuroscience. ? 2007. ? V. 146.- № 2. ? P . 555-561.
25. Hou H., Grinberg O., Williams B., et al. The effect of oxygen therapy on brain damage and cerebral pO2 in transient focal cerebral ischemia in the rat // Physiol. Meas. 2007.- V. 28.- № 8.- P. 963 - 976.
26. Sun L., Marti H.H., Veltkamp R. Hyperbaric oxygen reduces tissue hypoxia and hypoxia-inducible factor-1 alpha expression in focal cerebral ischemia // Stroke. ? 2008. ? V. 39.- № 3. ? P. 1000-1006.
27. Gu G.J., Li Y.P., Peng Z.Y. et al. Mechanism of ischemic tolerance induced by hyperbaric oxygen preconditioning involves upregulation of hypoxia-inducible factor-1alpha and erythropoietin in rats // J. Appl. Physiol. ? 2008. ? V. 104.- № 4. ? P. 1185-1191.
28. Li Z., Liu W., Kang Z. et al. Mechanism of hyperbaric oxygen preconditioning in neonatal hypoxia-ischemia rat model // Brain Res. ? 2008. ? V. 27. ? P. 151-156.
29. Ефуни С.Н., Демуров Е.А., Проскоряков В.В. и др. Использование гипербарической оксигенации при остром инфаркте миокарда / Мат.YII международного конгресса: Гипербарическая медицина.- М.: Наука, 1983.- Т. 1.- С. 40-43.
30. Sterling D.L., Thornton J.D., Swafford A., et al. Hyperbaric oxygen limits infarct size in ischemic rabbit myocardium in vivo // Circulation.- 1993.-  V. 88.- № 4.-  P. 1931–1936.
31. Zamboni W.A., Roth A.C., Russell R.C., Smoot E.C. The effect of hyperbaric oxygen on reperfusion of ischemic axial skin flaps: a laser Doppler analysis // Ann. Plast. Surg.- 1992.-  V. 28.- № 4.- P. 339–341.
32. Quirinia A., Viidik A. The impact of ischemia on wound healing is increased in old age but can be countered by hyperbaric oxygen therapy // Mech. Ageing. Dev.- 1996.- V. 91.- № 2.- P. 131–144.
33. Zamboni W.A., Roth A.C., Russell R.C. Morphologic analysis of the microcirculation during reperfusion of ischemic skeletal muscle and the effect of hyperbaric oxygen // Plast .Reconstr. Surg.- 1993.- V. 91.- № 6.- P. 1110–1123.
34. Asano T., Kaneko E., Shinozaki S., et al. Hyperbaric oxygen induces basic fibroblast growth factor and hepatocyte growth factor expression, and enhances blood perfusion and muscle regeneration in mouse ischemic hind limbs // Circ. J.- 2007.- V. 71.- № 3.- P. 405-411.
35. Nylander G., Lewis D., Nordstrom H., Larsson J. Reduction of postischemic edema with hyperbaric oxygen // Plast. Reconstr. Surg.- 1985.- V. 76.- № 4.- P. 596–603.
36. Nylander G., Otamiri T., Lewis D.H., Larsson J. Lipid peroxidation products in postischemic skeletal muscle and after treatment with hyperbaric oxygen // Scand. J. Plast. Reconstr. Surg. Hand Surg.- 1989.- V. 23.- № 2.- P. 97–103.
37. Bosco G., Yang Z.J., Nandi J., et al. Effects of hyperbaric oxygen on glucose, lactate, glycerol and anti-oxidant enzymes in the skeletal muscle of rats during ischaemia and reperfusion // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. ? 2007. ? V. 34.- № 1-2.? P. 70-76.
38. Vidigal J., Jose D.,  De Jesus Simoes M., et al. Effect of different periods of hyperbaric oxygen on ischemia-reperfusion injury of rat skeletal muscle // Microsurgery. ? 2007. ? V. 27.- № 4. ? P. 252-257.
39. Dockendorf B.L., Frazee R.C., Peterson W.G., Myers D. Treatment of acute intestinal ischemia with hyperbaric oxygen // South Med. J.- 1993.-V. 86.- № 5.- P. 518–520.
40. Yamada T., Taguchi T., Hirata Y.,  et al. The protective effect of hyperbaric oxygenation on the small intestine in ischemia-reperfusion injury // J. Pediatr. Surg.- 1995.- V. 30.- № 6.- P. 786–790.
41. Bertoletto P.R., Fagundes D.J., De Jesus Simoes M., et al. Effects of hyperbaric oxygen therapy on the rat intestinal mucosa apoptosis caused by ischemia-reperfusion injury  // Microsurgery. ? 2007. ? V. 27.- № 4. ? P. 224-227.
42. Kolski J.M., Mazolewski P.J., Stephenson L.L.,  et al. Effect of hyperbaric oxygen therapy on testicular ischemia-reperfusion injury // J. Urol.-  1998.- V. 160.- № 2.- P. 601–604.
43. Costa-Val R., Nunes T.A., Oliveira e Silva R.C., et al. Hyperbaric oxygen therapy in rats submitted to hepatic veins ligation: mortality valuation and histological study of liver and spleen // Acta Cir. Bras. ? 2006. ? V. 21.- № 1. ? P. 52-57.
44. Березовский В.А. Напряжение кислорода в тканях животных и человека, К., Наукова думка, 1975, 260 с.
45. Александров И.А., Арсеньева В.И., Селивра А.И. и др. Исследование нарушений компенсированного состояния организма при продолжительном дыхании кислородом под давлением // Мат. междунар. симп.: Гипербарическая медицина. ? 1983. ? Т. 1. ? С. 70-73.
46. Kurasako T., Takeda Y., Hirakawa M. Increase in cerebral blood flow as a predictor of hyperbaric oxygen-induced convulsion in artificially ventilated rats // Acta Med. Okayama.- 2000.-V. 54.- № 1.- P. 15 – 20.
47. Araki R., Nashimoto I., Takano T. The effect of hyperbaric oxygen on cerebral hemoglobin oxygenation and dissociation rate of carboxyhemoglobin in anesthetized rats: spectroscopic approach // Adv. Exp. Med. Biol.- 1988.- V. 222.- P. 375–381.
48. Sunami K., Takeda Y., Hashimoto M., Hirakawa M. Hyperbaric oxygen reduces infarct volume in rats by increasing oxygen supply to the ischemic periphery // Crit. Care Med.- 2000.- V. 28.-  № 8.- 2831 - 2836. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Entrez/query?db=m&form=6&dopt=r&uid=10966258).
49. Majno G., Ames A., Chaing J., Wright R.L. No reflow after cerebral ischemia // Lancet.- 1967.- № 2.- P. 569–570.
50. Kelly F.J. Use of antioxidants in the prevention and treatment of disease // J. Int. Fed. Clin. Chem.- 1998.- V. 10.- № 1.- P. 21–23.
51. Narkowicz C.K., Vial J.H., McCartney P.W. Hyperbaric oxygen therapy increases free radical levels in the blood of humans // Free Radic. Res. Commun.- 1993.- V. 19.- № 2.- P.-71–80.
52. Harabin A.L., Braisted J.C., Flynn E.T. Response of antioxidant enzymes to intermittent and continuous hyperbaric oxygen // J. Appl. Physiol.- 1990.- V. 69.- № 1.- P. 328–835.
53. Piantadosi C.A., Tatro L., Zhang J.  Hydroxyl radical production in the brain after CO hypoxia in rats // Free Radic. Biol. Med.- 1995.- V. 18.- № 3.- P. 603-609.
54. Шинкаренко Л.И., Козлов А.В., Гольдштейн Н.И., и др. Церрулоплазмин-трансферин антиоксидантная система во время гипербарической оксигенации у крыс // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 1987.- № 9.- С.281-283.
55. Тонкошкурова О.А.  Дмитриев А.И. Эффект последействия гипербарической оксигенации // Гипербарическая физиология и медицина.- 1996.- № 4.- С. 10.
56. Dennog C., Hartmann A., Frey G., Speit G.  Detection of DNA damage after hyperbaric oxygen (HBO) therapy // Mutagenesis.- 1996.- V. 11.- № 6.- P. 605 – 609.
57. Freiberger J. Superoxide dismutase responds to hyperoxia in rat hippocampus // Undersea Hyperb. Med. ? 2004. ? V. 31.- № 2. ? P. 227-232.
58. Xiao X.M., Ye Z.H., Long Y. et al. The effects of hyperbaric oxygen treatment on lipid peroxidation of pregnant rabbits and their fetus during late pregnancy  // Undersea Hyperb. Med. ? 2006. ? V. 33.- № 4. ? P. 299-303.
59. Ay H., Topal T., Uysal B. Time-dependent course of hyperbaric oxygen-induced oxidative effects in rat lung and erythrocytes // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. ? 2007. ? V. 34.- № 8. ? P. 787-791.
60. Kudchodkar B.J., Pierce A., Dory L. Chronic hyperbaric oxygen treatment elicits an anti-oxidant response and attenuates atherosclerosis in apoE knockout mice // Atherosclerosis.- 2007.- V. 193.- № 1.- P. 28–35.
61. Ohgami Y., Chung E., Shirachi D.Y. et al. The effect of hyperbaric oxygen on regional brain and spinal cord levels of nitric oxide metabolites in rat // Brain Res. Bull. ? 2008. ? V. 75.- № 5. – P. 668-673.
62. Demchenko I.T., Welty-Wolf K.E., Allen B.W.  et al. Similar but not the same: normobaric and hyperbaric pulmonary oxygen toxicity, the role of nitric oxide // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. ? 2007. ? V. 293.- № 1. ? P. 229-238.
63. Demchenko I.T., Atochin D.N., Gutsaeva D.R.,  et al. Contributions of nitric oxide synthase isoforms to pulmonary oxygen toxicity, local vs. mediated effects // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol.? 2008.? V. 294.? P. 984-990.
64. Zhang J.H., Xu W., Tao H. Repetitive hyperbaric oxygen exposures enhance sensitivity to convulsion by upregulation of eNOS and nNOS // Brain Res. ? 2008. ? V. 27.- P. 128 - 134.
65. Puthucheary Z.A., Liu J., Bennett M. et al. Exhaled nitric oxide is decreased by exposure to the hyperbaric oxygen therapy environment // Mediators Inflamm. ? 2006. ? № 5. ? P. 726–732.
66. Костенко В.О., Глебова Л.Ю., Бондаренко В.В. Гіпербарична оксигенація як засіб обмеження накопичення залізо-нітрозильних комплексів в організмі ссавців // Фізіологічний журнал.- 1998.- Т. 44.- № 3.- С. 139.
67. Бабчинский Ф.Б., Малкин В.Г., Юхновский  Г.Д. Устойчивость животных к гипероксии, гиперкапнии, и высокой температуре после адаптации к пониженному барометрическому давлению / В кн.: Проблемы космической биологии. М., 1968.- C. 8–15. `
68. Низовцев В.П., Бакулина Ф.И., Видманова А.С. К вопросу о механизме действия кислорода под повышенным давлением (экспериментальные исследования) / Сб. научн. раб.: Применение кислорода под повышенным давлением в медицине. - М.- 1971.- С. 236-238.    
69. Oter S., Topal T., Sadir S., et al., Oxidative stress levels in rats following exposure to oxygen at 3 atm for 0 - 120 min // Aviat. Space Environ. Med.- 2007.- V. 78.- № 12.- P. 1108-1113.
70. Bitterman N., Skapa E., Gutterman A. Starvation and dehydration attenuate CNS oxygen toxicity in rats // Brain Res.- 1997.- V. 761.- № 1.- P. 146 - 150 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Entrez/query?db=m&form=6&dopt=r&uid=9247077).
71. Bean J.W.  Факторы, влияющие на токсичность кислорода / Сб. научных трудов: Лечение повышенным давлением кислорода, М., Медицина, 1968.- С. 193 - 199.
72. Torbati D., Peyman G.A., Rodriguez J.A., Navarro G.C.  Modulation of sensitivity to hyperbaric oxygen by CO2 in newborn rats // Undersea Hyperb. Med.- 1995.- V. 22.- № 3.- P. 209-218.
73. Amin H.M., Hakim T.S. Camporesi E.M. Hematological alterations after acute exposure to hyperbaric oxygen in rats // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.- 1995.- V. 22.- № 1.-P. 21–27.
74. Gregorevic P., Lynch G.S., Williams D.A. Hyperbaric oxygen improves contractile function of regenerating rat skeletal muscle after myotoxic injury // J. Appl. Physiol.- 2000.- V. 89.- № 4.- P. 1477–1482.
75. Wada K., Miyazawa T., Nomura N., et al.,  Preferential conditions for and possible mechanisms of induction of ischemic tolerance by repeated hyperbaric oxygenation in gerbil hippocampus // Neurosurgery.- 2001 V. 49.- № 1.- P. 160–166.
76. Buras J.A., Holt D., Orlow D., et al. Hyperbaric oxygen protects from sepsis mortality via an interleukin-10-dependent mechanism // Crit. Care Med. ? 2006. ? V. 34.- № 10. ? P. 2624-2629.
77. Bradshaw P.O., Nelson A.G., Fanton J.W., et al. Effect of hyperbaric oxygenation on peripheral nerve regeneration in adult male rabbits  // Undersea Hyperb. Med.- 1996.- V. 23.- № 2.- P. 107–113.
78. Smith G. Отравление окисью углерода / Сб. научн. тр.: Лечение повышенным давлением кислорода, М., Медицина, 1968, С. 143-146.
79. Pellitteri P.K., Kennedy T.L., Youn B.A. The influence of intensive hyperbaric oxygen therapy on skin flap survival in a swine model // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg.- 1992.- V. 118.- P. 1050 -1054.
80. Shoshani O., Shupak A., Barak A., et al. Hyperbaric oxygen therapy for deep second degree burns: an experimental study in the guinea pig // Br. J. Plast. Surg.? 1998.? V. 51.- № 1.? P. 67–73.
81. Barth E., Sullivan T., Berg E. Animal model for evaluating bone repair with and without adjunctive hyperbaric oxygen therapy (HBO): comparing dose schedules // J. Invest. Surg.- 1990.- V. 3.- № 4.- P. 387–392 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Entrez/query?db=m&form=6&dopt=r&uid=2291896).
82. Harch P.G., Kriedt C., Van Meter K.W., et al. Hyperbaric oxygen therapy improves spatial learning and memory in a rat model of chronic traumatic brain injury // Brain Res. ? 2007. ?V. 12.- P. 120-129.
83. Кимбаровская Е.М., Паринова Л.А. Изменения в структуре коры больших полушарий у крыс после кислородной компрессии / Cб. научн. тр.: Применение кислорода под повышенным давлением в медицине.- М.- 1971.- С. 222-224.
84. Габибов М.М. Биохимические механизмы токсического действия кислорода под повышенным давлением в острый и отдаленный периоды: Автореф. дис... докт. биол. наук.? Л., 1988.? 46 с.
85. Nylander G., Nordstrom H., Lewis D., et al. Metabolic effects of hyperbaric oxygen in postischemic muscle // Plastic and Reconstructive Surgery.- 1987.- V. 79.- № 1.-P. 91–97.
86. Chen M.F., Chen H.M., Ueng S.W., Shyr M.H. Hyperbaric oxygen pretreatment attenuates hepatic reperfusion injury // Liver.- 1998.- V. 18.- № 2.- P. 110–116.
87. Nemiroff P.M. Synergistic effects of pentoxifylline and hyperbaric oxygen on skin flaps // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg.- 1988.- V.114.- № 9.- P. 977–981.
88. Hehenberger K., Brismar K., Lind F., et al. Dose-dependent hyperbaric oxygen stimulation of human fibroblast proliferation // Wound Rep. Reg.- 1997.- V. 5.- № 2.- P. 147-150.
89. Uhl E., Sirsjo A., Haapaniemi T.,  et al. Hyperbaric oxygen improves wound healing in normal and ischemic skin tissue // Plast. Reconstr. Surg.- 1994.- V. 93.- № 4.- P. 835–841.
90.  Wu D., Malda J., Crawford R. Effects of hyperbaric oxygen on proliferation and differentiation of osteoblasts from human alveolar bone // Tissue Res. ? 2007. ? V. 48.- № 4. ? P. 206-213.
91. Ishii Y., Miyanaga Y., Shimojo H., et al. Effects of hyperbaric oxygen on procollagen messenger RNA levels and collagen synthesis in the healing of rat tendon laceration // Tissue Eng.- 1999.- V. 5.- № 3.- P. 279-286.
92. Palzur E., Zaaroor M., Vlodavsky E., et al. Neuroprotective effect of hyperbaric oxygen therapy in brain injury is mediated by preservation of mitochondrial membrane properties // Brain Res.- 2008.- V. 24.- P. 126-133.
93. Gorur R., Hahoglu A., Uzun G.,  et al. Effects of hyperbaric oxygen therapy on wound healing after tracheal resection and end-to-end anastomoses in rats: results of early observations // Thorac. Cardiovasc.Surg.- 2008.- V. 56.- № 6.- P. 359-362.
94. Sheikh A.Y., Gibson J.J., Rollins M.D.,  et al. Effect of hyperoxia on vascular endothelial growth factor levels in a wound model // Arch. Surg.- 2000.- V. 135.- № 11.- P. 1293-1297.
95. Bonomo S.R., Davidson J.D., Tyrone J.W.,  et al.  Enhancement of wound healing by hyperbaric oxygen and transforming growth factor beta3 in a new chronic wound model in aged rabbits // Arch. Surg.- 2000.- V. 135.-  № 10.- P. 1148–1153 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Entrez/query?db=m&form=6&dopt=r&uid=11030870).
96. Zhang F., Cheng C., Gerlach T.,  et al. Effect of hyperbaric oxygen on survival of the composite ear graft in rats // Ann. Plast. Surg.- 1998.- V. 41.- № 5.- P. 530-534.
97. Mechine A., Rohr S., Toti F.,  et al. Wound healing and hyperbaric oxygen. Experimental study of the angiogenesis phase in the rat // Ann. Chir.- 1999.- V. 53.- № 4.- P. 307-313 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Entrez/query?db=m&form=6&dopt=r&uid=10327695).
98. Gibson J.J., Hunt T.K. Hyperbaric oxygen potentiates wound healing / Diving and Hyperbaric Medicine Proc. 23rd EUBS Congress, Bled. Slovenia.- 1997.- P. 153-160.
99. Cuthbertson C.M., Su K.H., Muralidharan V.,  Hyperbaric oxygen improves capillary morphology in severe acute pancreatitis // Pancreas.- 2008.- V. 36.-  № 1.- P. 70-75.
100. Marmo M., Contaldi G., Luongo C., et al. Effects of hyperbaric oxygenation in skin and pulmonary infections caused by Pseudomonas aeruginosa // Minerva Anestesiol.- 1996.- V. 62.- № 9.- P. 281–287.
101. Stevens D.L., Bryant A.E., Adams K., Mader J.T. Evaluation of therapy with hyperbaric oxygen for experimental infection with Clostridium perfringens // Clin. Infect. Dis.-  1993.- V. 17.- № 2.-P. 231–237.
102. Bitterman N., Lahat N., Rosenwald T., et al. Effect of hyperbaric oxygen on tissue distribution of mononuclear cell subsets in the rat // J. Appl. Physiol.- 1994.- V. 77.-  № 5.- P. 2355–2359 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Entrez/query?db=m&form=6&dopt=r&uid=7868455).
103. Reillo M.R., Altieri R.J. HIV antiviral effects of hyperbaric oxygen therapy // J. Assoc. Nurses AIDS Care.- 1996.- V. 7.- № 1.- P. 43–45.
104. Xu X., Yi H., Kato M.,  et al. Differential sensitivities to hyperbaric oxygen of lymphocyte subpopulations of normal and autoimmune mice // Immunol. Lett.- 1997.- V. 59.- № 2.- P. 79–84.
105. Rencricca N.J., Coleman R.M., Altschule M.D.,  et al. Quantification of hyperbaric oxygen-induced toxicity utilizing a malarial system // Aviat. Space Environ. Med.- 1981.- V. 52.- № 2.- P. 85–87.
106. Blanco Y.C., Farias A.S., Goelnitz U., et al. Hyperbaric oxygen prevents early death caused by experimental cerebral malaria // PLoS ONE.- 2008.- V. 3.- № 9.- P. e3126.
107. Hirn M., Niinikoski J., Lehtonen O.P. Effect of hyperbaric oxygen and surgery on experimental gas gangrene // Eur. Surg. Res.- 1992.- V. 24.- P. 356-362.
108. Eguiluz-Ordonez R., Sanchez C.E., Venegas A. Effects of hyperbaric oxygen on peripheral nerves  // Plast. Reconstr. Surg. ? 2006. ? V. 118.- № 2. ? P. 350-357.
109. Haapaniemi T., Nylander G., Kanje M., Dahlin L. Hyperbaric oxygen treatment enhances regeneration of the rat sciatic nerve // Exp. Neurol.- 1998.- V. 149.- № 2.- P. 433-438 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Entrez/query?db=m&form=6&dopt=r&uid=9500969).
110.  Zamboni W.A., Brown R.E., Roth A.C.,  et al. Functional evaluation of peripheral-nerve repair and the effect of hyperbaric oxygen // J. Reconstr. Microsurg.- 1995.- V. 11.- № 1.- P. 27–29 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Entrez/query?db=m&form=6&dopt=r&uid=7714876).
111.  Магомедов А.Г. Влияние гипербарической оксигенации на центральную гемодинамику и потребление кислорода при тяжелой механической травме // Патологическая физиология и экспериментальная терапия.- 1990.- №2.- С. 26-28.
112. Ostrowski R.P., Colohan A.R., Zhang J.H. Neuroprotective effect of hyperbaric oxygen in a rat model of subarachnoid hemorrhage // Acta Neurochir. Suppl.- 2006.- V. 96.- P. 188-193.
113. Yufu K., Itoh T., Edamatsu R., et al. Effect of hyperbaric oxygenation on the Na+, K(+)-ATPase and membrane fluidity of cerebrocortical membranes after experimental subarachnoid hemorrhage // Neurochem. Res.- 1993.- V. 18.- № 9.- P. 1033–1039.
114. Qin Z., Karabiyikoglu M., Hua Y., еt al. Hyperbaric oxygen-induced attenuation of hemorrhagic transformation after experimental focal transient cerebral ischemia // Stroke.- 2007.- V. 38.- № 4.- P. 1362-1367.
115. Bunc M., Luzar B., Finderle Z.,  еt al. Immediate oxygen therapy prevents brain cell injury in carbon monoxide poisoned rats without loss of consciousness // Toxicology.- 2006.- V. 225.- № 2.- P. 138-141.
116. Mathieu D., Wattel F., Mathieu-Nolf M., et al. Randomized prospective study comparing the effect of HBO versus 12 hours NBO in non-comatose CO poisoned patients: results of the interim analysis / In: Proceedings of the International Joint Meeting on Hyperbaric and Underwater Medicine,  Bolognia, 1996.- P. 331.
117. Imperatore F., Cuzzocrea S., De Lucia D.,  et al. Hyperbaric oxygen therapy prevents coagulation disorders in an experimental model of multiple organ failure syndrome // Intensive Care Med.- 2006.- V.32.- № 11.- P. 1881-1888. 
118. Luongo C., Imperatore F., Cuzzocrea S.,  et al. Effects of hyperbaric oxygen exposure on a zymosan-induced shock model // Crit. Care Med.- 1998.- V. 26.- № 12.- P. 1972–1976.
119. Festugato M., Coelho C.P., Fiedler G., et al. Hyperbaric oxygen therapy effects on tissue lesions in acute pancreatitis. Experimental study in rats // JOP. – 2008.- V. 9.- № 3.- P. 275-282.
120. Cuthbertson C.M., Su K.H., Muralidharan V.,  et al. Hyperbaric oxygen improves capillary morphology in severe acute pancreatitis // Pancreas.- 2008.- V. 36.- № 1.- P. 70 - 75.
121. Nikfarjam M., Cuthbertson C.M., Malcontenti-Wilson C.,  et al. Hyperbaric oxygen therapy reduces severity and improves survival in severe acute pancreatitis // J. Gastrointest. Surg.- 2007.- V. 11.- № 8.- P. 1008 - 1015.
122. Lin M.T., Chang C.P., Niu K.C. Hyperbaric oxygen improves survival in heatstroke rats by reducing multiorgan dysfunction and brain oxidative stress // Eur. J. Pharmacol. ? 2007. ? V. 569.- № 1-2. ? P. 94 - 102.
123. Nighoghossian N., Trouillas P. Hyperbaric oxygen in the treatment of acute ischemic stroke: an unsettled issue // J. Neurol. Sci.- 1997.- V. 150.- № 1.- P. 27 - 31 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Entrez/query?db=m&form=6&dopt=r&uid=9260854).
124. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов.? М.: Медицина, 1989.? 368 с.