Введение. В первой части данной серии публикаций на основании анализа элементарной кибернетической модели современного клинического исследования (КИ) изучения эффективности гипербарической оксигенации (ГБО) сформулирована научная проблема [1]. Эта проблема заключается на том, что многообразность клинических ситуаций и неопределенность правил дозирования гипероксии существенно снижают эффективность современных эпидемиологических КИ. То есть фундаментальные исследования до сих пор не подготовили качественную базу для клинических испытаний эффективности ГБО. Изучение механизмов действия лечебной гипероксии при типовых патологических процессах является основой для разработки научно обоснованных принципов определения показаний к ГБО и выбора оптимальной дозы гипероксии в каждом отдельном клиническом случае.
Во второй части исследования на основе анализа результатов экспериментов на животных показано, что при различных патологических процессах эффекты ГБО зависят от стадии патологического процесса и от дозы гипероксии [2]. Особый интерес представляют закономерности реакций системы кровообращения на гипероксию и фазовые изменения структурного компонента антиоксидантной защиты различных тканей. Анализ закономерностей реакций больного организма животных на гипероксию в зависимости от индивидуальных особенностей организма (пола и возраста) и от типа патологического процесса также позволили сделать некоторые системные выводы.
Значение экспериментальных исследований на животных заключается в возможности детального изучения различий эффектов гипероксии в разных стадиях ишемических повреждений тканей. Главный результат этой группы исследований заключается в получении достоверных и повторяемых научных фактов высокой эффективности лечебной гипероксии в ранней стадии ишемических повреждений мозга и сердца.
Результаты исследований влияния гипероксии в эксперименте на животных представляют большое поле научной фактологии и еще раз подтверждают приоритет модельного эксперимента как главного метода патологической физиологии. С другой стороны проекции результатов лабораторных экспериментальных исследований на клинику имеют известные ограничения, но предлагают широкое поле высоковероятных гипотез для проверки их в КИ.
Современный клинический эксперимент нацелен исключительно на проверку эффективности лечебных средств и органичен целым рядом этических условий. Клинические эксперименты проводятся, как правило, в рамках, так называемых, «рандомизированных клинических испытаний» (РКИ). Результаты РКИ эффективности ГБО имеют высокую ценность, так как позволяют сопоставить клинические исходы заболеваний с дозами гипероксии и критериями включения в испытание. Более широкое поле для изучения механизмов действия гипероксии представляет обсервационный дизайн КИ, в которых собирается разнообразная клиническая информация в процессе текущей медицинской практики без вмешательства исследователя.

Цель исследования. Провести системный анализ результатов клинических исследований о влиянии гипербарической гипероксии на людей при различных заболеваниях. Понятие «системный» в данном контексте подразумевает определенную систему взглядов исследователя на механизмы действия гипероксии.

Материал исследования. Кислород, как один из главных факторов в развитии механизмов заболеваний и гипероксия, как один из универсальных методов лечения постоянно привлекает внимание исследователей. По этим вопросам проведено огромное количество исследований, анализ которых является достаточно сложной проблемой. Многие исследования прошлых лет потеряли свою актуальность из за существовавших методических ограничений. Исследования советской школы ГБО периода восьмидесятых годов прошлого столетия явились основой ряда интересных гипотез и концепций. Следующий исторический период стран постсоветского пространства привел к упадку фундаментальных и качественных КИ. В результате сложившейся ситуации рейтинг научной информации, которая публикуется в этих странах, резко снизился. Наглядным примером могут служить материалы последней крупной конференции по проблеме ГБО в Москве (31.03-2.04.2010, http://www.vkp.dsip.net/3_Konf/3_Mosk2010_M.html). Анализ этих материалов показывает, что из шестидесяти публикаций представленных в сборнике конференции только единичные работы основаны на оригинальных исследованиях и представляют определенную научную ценность (http://www.vkp.dsip.net/3_Konf/3_Mosk2010_A.html). Поэтому исследователям стран постсоветского пространства при полном отсутствии финансирования науки более целесообразно ограничить свои усилия на аналитических работах. С другой стороны в экономически развитых странах в последнее десятилетие увеличилось количество фундаментальных и прикладных исследований в области ГБО.
Исходя из указанных причин, основной материал нашего анализа основан на результатах современных исследований, которые проводятся в экономически развитых странах.
Материал клинических исследований не может претендовать на такую глубину изучения механизмов действия гипероксии, как в исследованиях на животных. Поэтому подразделы этой публикации в значительной степени основываются на результатах анализа механизмов действия ГБО в эксперименте на животных и сформированы, преимущественно, на основе принципов типового патологического процесса.

Влияние ГБО на ткани организма в период постишемической реперфузии. Ишемические повреждения тканей являются одной из разновидностей типового патологического процесса. С этим патологическим процессов связана достаточно большая доля остро возникающих тяжелых клинических состояний. В клинике чаще всего речь идет о таких состояниях, как инфаркт миокарда, ишемический инсульт, тромбоз центральной артерии сетчатки, внезапная глухота.
Механизмы действия ГБО при ишемических инсультах является одной из наиболее актуальных тем. В одном из первых двойном слепом РКИ при ишемических инсультах в группе ГБО (1,5 ата по 60 минут, каждые 8 часов, всего 15 сеансов) через 4 месяца были худшие неврологические результаты (25,6 баллов в контроле и 34,5 баллов в группе ГБО по шкале 0-100, 0- здоровый) и обнаружены большие размеры инфаркта [3]. Исследование характеризуется особенностью, которая заключается в позднем лечении больных (51,8 часов после инсульта). Именно в этот период ишемического инсульта в соответствии с нашей теорией [4] возникает максимальная опасность гипероксического повреждения. Наши идеи также подтверждают обзоры по эффективности применения ГБО при церебральной ишемии. В одном из них авторы говорят о том, что эффективность ГБО при мозговой ишемии была оценена во многих исследованиях на человеке и на животных, но до сих пор нет единого мнения об эффективности ГБО в клинике. В экспериментах на животных ГБО уменьшало размер инфаркта, улучшало неврологический результат, снижало уровень воспаления, и апоптоза. В то же время, последние РКИ не продемонстрировали эффективность ГБО. Как отмечают исследователи, важным отличием экспериментов на животных и исследований на людях является период применения ГБО. Более раннее использование ГБО в течение 2-3 часов после инсульта и давление 0,2-0,3 мПа могло бы быть более эффективными, чем использщуемые в РКИ протоколы [5]. Эти же авторы в следующей публикации анализируют три РКИ в которых сделан вывод об отсутствии эффектов ГБО при инсульте и отмечают, что в двух РКИ ГБО использовалось спустя 24 часа после развития инсульта, а в третьем РКИ в исследование включены больные со сроком после инсульта 2 недели [6]. Исследователи из Питсбурга (США) также считают крайне важным период применения ГБО после ишемии. Утверждается что при мозговой ишемии ГБО абсолютно эффективно в пределах первых 2-х часов после инсульта. Клинически приемлемо использовать ГБО в первые 6 часов, в то время как в клинике обычно применяют после 12 и больше часов после инсульта. Авторы считают, что в исследованиях следует четко определять период использования ГБО при ишемических повреждениях [7].
С нашей точки зрения это ключевая идея, которая объясняет различия эффективности ГБО в клинике и эксперименте при различных ишемиях. При этом период терапевтического окна для лечебной гипероксии остается предметом дальнейшего изучения, так как тяжесть ишемического повреждения мозга при инсультах в клинике характеризуются существенными различиями.
Кроме периода терапевтического окна остается актуальным вопрос выбора эффективной дозы гипероксии. На основании метаанализа применения ГБО при инсультах авторы поднимают проблему использования ГБО не только в разные стадии инсульта (острой, подострой и хронической), но и вопрос об эффективности различных доз ГБО [8].
Одной из малопознанных проблем ГБО является механизм последействия гипероксии. В РКИ эффективности ГБО с двойным ослеплением участников исследования при ишемических инсультах проведена оценка отдаленных результатов в течение года. ГБО использовали в остром периоде инсульта (1,5 ата, № 10). В течение года три пациента из 17 умерло в контрольной группе и ни одного не умерло в группе ГБО. В ближайший период после лечения различий неврологического статуса в сравниваемых группах не было, но через год после лечения в группе ГБО обнаружены статистически и клинически значимые благоприятные отличия в динамике неврологического статуса [9]. Этот научный факт является убедительным свидетельством последействия ГБО, механизмам которого в современных исследования уделяется недостаточное внимание.
Одним из аспектов применение ГБО при ишемических инсультах является её совместное использование с тромболитической терапией. В одной из обзорных работ по анализу перспектив использования ГБО при ишемических инсультах лечебная гипероксия рассматривается ещё как средство, которое может расширить терапевтическое окно для эффективного тромболизиса [10].

Внезапная глухота является одним из вариантов ишемического повреждения головного мозга. В Европейском консенсусе ГБО пока не рекомендуется при внезапной глухоте, но говорится о необходимости дальнейших исследований [11]. Исследования по этой проблеме продолжаются и дают все новые результаты. Например, описывается случай успешного лечения внезапной глухоты методом ГБО в течение 20 дней. В данном случае глухота возникла как редкое осложнение экстракорпорального кровообращения в сердечной хирургии [12]. В другом исследовании в группе 55 (ГБО и медикаменты) и 25 (медикаменты) клинических случаев показан более высокий статистически значимый эффект в группе ГБО [13]. При внезапной глухоте, как и при ишемическом инсульте многие авторы говорят о терапевтическом окне для применения ГБО.

Инфаркт миокарда является следующим наиболее распространенным ишемическим повреждением тканей. В контролируемом исследовании эффективности ГБО, как дополнительного средства лечения острого инфаркта миокарда с использованием чрезкожного коронарного вмешательства, обнаружено, что в группе использования ГБО до 6 часов реперфузии выявлены статистически значимые лучшие результаты (больше регионарный кровоток в зоне стента, p<0,03, размер инфаркта меньше 23% и 9%). В то же время в исследовании с реперфузией в первые 24 часа таких различий не получено, но и не обнаружено неблагоприятных эффектов ГБО [14].
Значительное количество исследований последнего десятилетия посвящено использованию ГБО при травмах головного мозга. Обзор в Кокрановской базе по этому вопросу заключает, что результаты исследований свидетельствуют о снижении смертности при травме мозга под влиянием ГБО, но нет свидетельств влияния ГБО на клинические исходы у выживших пациентов [15]. Например, в РКИ эффективности ГБО при закрытой ЧМТ (1992г.) обнаружено снижение смертности, но не улучшилось функциональное восстановление. Были сформированы две группы по 84 больных, наблюдение длилось 12 месяцев. ГБО проводили в режиме 1,5 ата по 60 минут, каждые 8 часов, максимум две недели. Лечение начинали через 6 часов после травмы. Смертность в опытной и контрольной группах составила 16% и 32%, восстановление сознания 52% и 54% соответственно. [16]. В следующем исследовании на 37 пациентах была поставлена задача определения "оптимальной парадигмы лечения методом ГБО" при повреждениях головного мозга. ГБО проводили ежедневно, в среднем семь сеансов на пациента (1,5 ата, 60 мин). Изучали биохимические параметры и кровоток за 1 час до ГБО, а также через 1 час и 6 часов после ГБО. Пациенты разделены по реакции мозгового кровотока на ГБО. При исходно сниженном кровотоке через 1 и 6 часов после ГБО увеличивался кровоток и уровень потребления кислорода. При нормальном кровотоке через час увеличивались оба показателя, но снижались к 6 часам. При исходно высоком кровотоке через 1 и 6 часов кровоток был снижен, но не изменялось потребление кислорода. У всех пациентов артерио-венозная разница после ГБО не изменялась. Уровень лактата цереброспинальной жидкости уменьшался после ГБО у всех категорий. Внутричерепное давление было выше на 15 мм рт. ст. и снижалось через 1 и 6 часов после ГБО. Эффект каждого сеанса не сохранялся до следующего сеанса ГБО. Авторы высказывают суждение о необходимости более частого проведения ГБО [17]. Исследование кровотока и потребления кислорода поврежденным мозгом в ближайшем периоде после ГБО позволяет выяснить важнейшие механизмы действия лечебной гипероксии. Для более корректного анализа с целью типизации механизмов гипероксии необходим индивидуальный анализ измеряемых параметров в сопоставлении с особенностями клинического течения травмы мозга.
В недавнем исследовании обсуждается безопасные режимы ГБО и авторы предполагают, что доза ГБО 0,15 мПа, 60 минут при повреждениях головного мозга не способствует продукции свободных радикалов и безопасны для больных [18]. Следует заметить, что это лишь предположение, которое основано на эмпирическом анализе большой группы пациентов. Такая гипотеза сравнима с известной аналогией «средняя температура по больнице». С нашей точки зрения при травме мозга действительно опасны высокие дозы гипероксии, но в разные дни острого периода и в зависимости от особенностей клинического течения травмы безопасные режимы изопрессии будут различаться.
В следующем исследовании ставится под сомнение вывод об отсутствии эффектов ГБО в отдаленном периоде травмы мозга. В РКИ у 22 пациентов с травмой мозга ГБО проводили после стабилизации общего состояния. Оценку производили по шкале ком Глазго до, после ГБО и через 3 и 6 месяцев. В опытной группе отмечено улучшение с 11,1 до 13,5 баллов, а в группе контроля с 10,4 до 11,5 (p < 0.05). Также обнаружены лучшие результаты в опытной группе через 6 месяцев после лечения. На основании этих результатов авторы рекомендуют ГБО в подостром периоде ЧМТ [19].
Использование ГБО в отдаленном периоде ЧМТ также показывает обнадеживающие результаты. У детей при использовании ГБО в отдаленном периоде травмы головного мозга ГБО оказывало существенное влияние на мозговые функции (моторные навыки, коммуникация и прочее), но у взрослых была обнаружена более отчетливая положительная клиническая динамика [20]. В другом исследовании с дизайном описание клинического случая авторы сообщают о высокой эффективности ГБО (вначале 20 сеансов, а затем 60 сеансов) при использовании через 1 год после травмы [21].
При обсуждении механизмов действия ГБО интересны исследования влияния гипероксии на внутриглазное давление. У 56 пациентов с различными заболеваниями внутриглазное давление статистически значимо снижалось во время ГБО и возвращалось к исходным значениям после ГБО [22].
Следующей широко обсуждаемой проблемой клинического использования ГБО являются раны и влияние ГБО на иммунитет. В обзоре механизмов и эффективности ГБО при хронических ранах говорится о неблагоприятном действии гипоксии на синтез коллагена и на ангиогенез, а также на повышение риска инфекции заживающей раны. С другой стороны, многочисленные исследования показали отчетливый благоприятный эффект на заживление ран [23]. По данным обсервационного исследования продемонстрирована высокая эффективность ГБО в лечении военных ранений верхних и нижних конечностей (388 пациентов). ГБО уменьшала частоту осложнений, сокращала время формирования грануляций и предотвращала глубокую инфекцию мягких тканей [24]. Ретроспективный анализ 1506 клинических случаев показал, что для лечения острых ран целесообразно проводить около 15 сеансов ГБО, а для лечения хронических ран – 30 сеансов ГБО [25].
Одним из механизмов ГБО влияющим на заживление ран является стимуляция неоваскуляризации. В предыдущей части данной серии публикаций представлены экспериментальные факты, подтверждающие этот механизм ГБО. В клинике подобные исследования провести сложно, но эта гипотеза активно обсуждается в научной литературе. В тематическом обзоре автор приходит к заключению о перспективности рассматривать ГБО как средство кардиальной неоваскуляризации и клеточной протекции [26].
Особые проблемы возникают при лечении ран на фоне сахарного диабета. Диабетические раны (диабетическая стопа) является одним из немногих патологических состояний, при которых консенсусная европейская комиссия рекомендует применение ГБО. Исследования эффективности ГБО при диабетических ранах продолжаются и после принятия указанных европейских рекомендаций. В проспективном исследовании показана эффективность лечения хронических диабетических ран стопы и снижение количества ампутаций [27]. Канадские исследователи доказывают экономическую эффективность применения 19-25 сеансов для лечения диабетических язв стопы [28]. Одним из механизмов благоприятного действия ГБО при диабетических язвах может быть улучшение функции различных органов, которые нарушаются при длительном течении сахарного диабета. Так, например, в клинике показано, что применение ГБО приводит к улучшению диастолической функции миокарда у пациентов с диабетом [29].
С нашей точки зрения основные механизмы функциональных нарушений при сахарном диабете обусловлены синдромом так называемой «дизрегуляторной патологии» [30]. Дизрегуляция при сахарном диабете обусловлена, в первую очередь, нарушением функции афферентных рецепторов клеток вследствие изменения липидного бислоя клеточных мембран. Нарушение нервных механизмов регуляции при сахарном диабете является установленным фактом. Сущность дизрегуляции заключается в нарушении согласованности деятельности компонентов определенной функциональной системы, которая формируется с целью реализации адаптивной реакции. При нарушении деятельности обратных связей в функциональной системе возможно проявление извращенных реакций на внешние воздействия. Так, в одном из исследований гемодинамики и гликемии у пациентов с сахарным диабетом и сопутствующей артериальной гипертензией, во время ГБО обнаружена извращенная реакция на действие бета-блокаторов - вместо снижения артериального давления оно повышалось еще больше [31].
Отличие реакций на гипероксию у пациентов с сахарным диабетом также проявляется в том, что они дают иной, чем здоровые люди метаболический ответ на ГБО. В отличие от здоровых, короткие курсы ГБО при диабете не изменяют циркулирующий инсулин, интерлейкин-8 и оксид азота [32].
Также общеизвестны грубые нарушения параметров вариабельности сердечного ритма у пациентов с длительным течением сахарного диабета. В нашем исследовании динамики тридцати параметров вариабельности сердечного ритма показаны грубые нарушения вегетативных реакций во время ГБО, которые имели характерные особенности в зависимости от пола, возраста, длительности заболевания и типа сахарного диабета [33]. Также общеизвестно, что при сахарном диабете наступают нарушения механизмов антиоксидантной защиты организма (эти механизмы мы обсудим в завершающей части серии публикаций), что является одним из аргументов противников ГБО при этой патологии. Тем не менее, на основании качественно проведенных РКИ, современные европейские рекомендации предусматривают достаточно длительный курс ГБО при диабетической стопе (до 40 сеансов), что повышает вероятность патогенных эффектов гипероксии [11]. Поэтому, для достижения максимального терапевтического эффекта ГБО и предотвращения патогенного воздействия гипероксии при сахарном диабете необходим особенно осторожный подход с выбором доз гипероксии на основе объективного мониторинга вегетативных реакций во время ГБО.
Одним из клинических эффектов гипероксии является благоприятное влияние на иммунитет. В частности, в клинике наиболее часто обсуждается влияние ГБО на течение раневой инфекции. Лечебная гипероксия рассматривается как способ предотвращения раневой инфекции [34-36].
В РКИ на материале 500 клинических исследований изучено влияния дополнительной оксигенации на вероятность раневой инфекции при операциях удаления опухоли при колоректальном раке. При интраоперационном и послеоперационном использовании кислорода в дыхательной смеси (в течение двух часов) при концентрации кислорода 80% в сравнении с 30% вероятность возникновения раневой инфекции снижается вдвое [37].
При кардиоваскулярной патологии в университетской клиники Милана с 1999 по 2005 годы планировалось лечение методом ГБО 32-х пациентов со стернальной инфекцией. Только 14 пациентов получали ГБО, так как 18 имели противопоказания, или отказались от ГБО. В обеих группах ведущей причиной инфекции был стафилококк. В опытной и контрольной группах была одинаковая продолжительность инфекции (31,8±7,6 и 29,3±5,7 соответственно, p = 0,36). Рецидивов инфекции в первой группе не было (0% и 33,3%, соответственно, p = 0,02). Продолжительность в/в антибиотикотерапии в первой группе была меньше (47,8±7,4 и 67,6±25 дней соответственно, p = 0,036). В группе ГБО также был короче срок нахождение в госпитале (52,6?±9,1 и 73,6±24,5 дней соответственно, p = 0,026) [38].
Американские исследователи из штата Сан-Пабло провели ретроспективный анализ смертности и инвалидности при включении метода ГБО в стандартный протокол лечения некротизирующего фасциита. Исследование выполнено на 42 пациентах. Смертность снизилась с 34% до 11,9%, количество ампутаций с 50% до 0%) [39].
В литературе также обсуждается благоприятное действие ГБО при грибковой инфекции. На основе предварительных обсервационных исследований обращается внимание на то, что ГБО при грибковой инфекции является потенциально полезным методом лечение, а эта проблема требует дальнейших исследований [40]. В другом исследовании при периодонтитах, которые сочетаются с грибковой инфекцией описана высокая эффективность ГБО с использованием адекватной хирургической санации. Эффект ГБО выражается в ликвидации анаэробов и улучшении клинических исходов [41].
В центре внимания ученых остается вопрос о влиянии ГБО на перекисные процессы в организме. Чаще всего исследователи сводят эту проблему к динамике перекисного окисления липидов в результате ГБО. Более верно следует говорить о влиянии ГБО на соотношение активности оксигеназных путей использования кислорода с образованием свободнорадикальных соединений и об уровне ферментативного звена антиоксидатной защиты. Прямое включение молекул кислорода в органический субстрат является одним из важнейших механизмов синтеза биологически активных веществ, антиинфекционной защиты, детоксикации и изменения регуляторных функций клеток. Открытие механизма перекисного окисления липидов привело к создании гипотезы об опасности применения ГБО при состояниях с исходными нарушениями механизмов антиоксидантной защиты, но клинические результаты десятков обсервационных исследований показали, что в процессе ГБО происходят стадийные изменения системы перекисное окисление липидов/антиоксидантная системы организма. Вначале незначительно нарастают процессы перекисного окисления липидов, а затем происходит компенсаторное увеличение мощности антиоксидантных систем и снижение уровня перекисного окисления липидов. Исследования в этом направлении продолжают оставаться актуальными и в последние годы.
В проспективном качественно организованном исследовании девяти случаев тяжелого острого панкреатита на основе изучения оксидантно-антиоксидантных характеристик крови пациентов показан факт отсутствия оксидативных повреждений в результате воздействия ГБО (6 сеансов по 2 сеанса в день, 0,17±0,02 мПа, время изопрессии 45 минут) [42]. Следует заметить, что острый тяжелый панкреатит является состоянием, которое часто приводит к мультисистемной дисфункции и характеризуется существенным нарушением ауторегуляторных механизмов. В этом исследовании показатели перекисных процессов характеризовались высокой вариабельностью, поэтому для более корректной оценки результатов этого исследования необходимо сопоставить тяжесть состояния больного по клинической шкале и динамику перекисных процессов в организме в процессе ГБО.
В работе турецких исследователей высказывается мысль о том, что свободные радикалы выполняют функции сигнальных молекул. У тридцати пациентов были исследованы малоновый диальдегид, бетта-изопростан, и белковые перекисные продукты. Последние два класса веществ не изменялись после первого сеанса ГБО, но значимо увеличивались после 15-го сеанса ГБО. Малоновый диальдегид значимо изменялся только после первого сеанса ГБО и оставался неизменным после пятнадцатого сеанса ГБО. Концентрация белковых перекисных продуктов после 15-го сеанса была ниже [43].
Существует гипотеза о том, что ведение экзогенных антиоксидантов может предотвратить окислительный стресс, который может возникнуть при высоких дозах гипероксии во время первых сеансов ГБО. Немецкие исследователи из Штутгарта провели изучение возможности предотвращения окислительного стресса во время ГБО у здоровых добровольцев путем 4-х недельного применения витамина С (500мг) и Е (165 мг). Полученные результаты доказывают, что экзогенные антиоксиданты (Витамины С и Е ) не предотвращают окислительный стресс [44].
Эффективность ГБО в различные периоды онтогенеза и в зависимости от половой принадлежности может объяснить некоторые механизмы лечебной гипероксии. В последние годы появилось несколько исследований по этому вопросу. Японские исследователи изучили факторы риска осложнений ГБО при лечении 1609 пациентов в процессе 17604 сеансов в многоместных барокамерах. Скорость компрессии была 6,8 кПа/мин, жалобы предъявили 156 пациентов (9,7%), из них 66 не продолжили лечение. Факторами риска выявлены возраст более 61 года, женщины, и длительность симптомов болезни до первого сеанса ГБО [45].
Американские исследователи (отделение ГБО, Лонг Бич) провели многочисленные измерения динамики мышечного и подкожного напряжения кислорода, азота и СО2 во время ГБО (0,2 мПа, 150 минут, с четырьмя пятиминутными воздушными паузами между 20 минутными отрезками, всего 180 минут). Мониторинг производился каждые 4 минуты, проанализировано 40 тысяч измерений. У женщин и мужчин обнаружены статистически значимые различия в подкожном pN2 и pO2 и в мышечном pO2. Подкожное pN2 у женщин снижался более медленно, в то время как возрастание мышечного и подкожного pO2 было более быстрым. Мышечный и подкожный СО2 уменьшался у мужчин и женщин во время ГБО и увеличивался во время дыхания воздухом в паузах [46]. Быстрое нарастание мышечного pO2 у женщин во время гипероксии может свидетельствовать о слабости механизмов ауторегуляции.
В обсервационном исследовании эффективности ГБО при паралитической кишечной непроходимости (626 пациентов, 758 сеансов) исследователи обращают внимание на эффективность ГБО у стариков [47]. Высокая эффективность ГБО у стариков может быть обусловлена компенсацией исходно сниженной функции доставки кислорода к тканям.
В наших исследованиях обнаружены статистически и клинически значимые различия вегетативных реакций на гипероксию во время ГБО в зависимости от возраста и пола [48, 49]. В результате этих исследований нам удалось разработать статистически значимые математические модели закономерностей вегетативных реакций на гипероксию в зависимости от возраста и пола. Научная фактология о различии реакций организма на гипероксию в зависимости от возраста и пола требуют объяснения на уровне непротиворечивых моделей, а общие закономерности этих различий могут быть использованы в клинической практике.

Регуляция кровотока при гипероксии. Двуликость кислорода как крайне важного компонента лечения, с одной стороны, и как потенциального яда в определенных условиях, с другой стороны, является хорошо известным фактом в современной практике анестезиологии и интенсивной терапии [50]. Начиная с конца восьмидесятых годов прошлого столетия, в научном клиническом сообществе ведутся постоянные дискуссии о безопасности применения ГБО при различных патологических состояниях. В связи с этим актуальной проблемой ГБО является определение ведущих механизмов кислородной интоксикации. Акцент современных исследований смещен на уровень структурного клеточного звена механизмов антигипероксической защиты (ферменты антигипероксической защиты). Но в организме природа создала мощную функциональную систему антигипероксической защиты, задачи которой состоят в ограничении кровотока в соответствии с потребностями ткани в кислороде. С нашей точки зрения наиболее важным и подвижным механизмом антигипероксической защиты является система регуляции локального кровотока.
Известно, что pO2 ткани имеет прямую взаимосвязь с уровнем локального кровотока. В различных исследованиях прошлых лет было показано, что при гипероксии во многих случаях напряжение pO2 в области пораженных тканей было выше, чем в здоровой ткани. Например, при некротизирующем фасциите во время ГБО (2,5 ата) pO2 в области очага инфекции было существенно выше, чем в здоровой ткани [51]. Такие факты требуют обсуждения, так как известно, что в патологически измененной ткани с устойчивой гипоксией значительное повышение pO2 может привести к гипероксическому повреждению ткани. Для более корректного суждения необходимо сопоставлять закономерности изменений pO2 и клинические исходы. В нашей ранней работе (1984г.) были изучены клинические исходы и изменения кровотока на стороне инсульта и на стороне интактного полушария головного мозга. Общей закономерностью было исходное снижение мозгового кровотока на стороне повреждения мозга. При ретроспективном анализе было обнаружено, что при увеличении кровотока на стороне повреждения головного мозга после сеансов ГБО клинические исходы были хуже [52]. Таким образом, можно сделать вывод, что сохранение ауторегуляторных реакций при гипероксии сопровождается более благоприятными клиническими исходами. Эту гипотезу подтверждают результаты следующих двух исследований.
Австрийские исследователи изучили динамику напряжения артериального кислорода у 11 вентилируемых пациентов (2 женщины) до и после ГБО. Результат измерений выражен как разница в процентах (медиана и квартили). Через 1 час после ГБО снижался рО2 на 19,7% (7,0/31,7, P < 0.01), а через 3 часа повышался на 9,3% (1,5/13,7, P < 0.05) [53]. С нашей точки зрения снижение напряжения кислорода в тканях является следовой системной реакцией на гипероксию (сосудистый спазм), а повышение напряжения кислорода через три часа после ГБО - это реакция которую следует рассматривать в сопоставлении с тяжестью состояния каждого больного. По данным исследователей видно, что снижение напряжения кислорода было относительно равномерным (медиана посередине между квартилями), а через три часа у большей части пациентов был более выраженный прирост тканевого напряжения кислорода (медиана ближе к верхнему квартилю). Можно предположить, что у наиболее тяжелых больных с нарушением системных механизмов регуляции после ГБО не будет происходить снижение артериального pO2 и его повышения через три часа. То есть, в подобных исследованиях для выяснения механизмов действия гипероксии необходимо также оценивать клинические характеристики, а затем проводить сопоставление pO2 и степени нарушения ауторегуляции по общеклиническим признакам. Подобное сопоставление выполнено в следующей работе.
Один из физиологических постулатов гласит, что соотношение потребление кислорода организмом является константой при отсутствии внешних воздействий на организм. При патологии этот постулат нарушается. В клинике у пациентов в критических состояниях с целью увеличения доставки кислорода использовался вазодилататор (простациклин). У части пациентов не изменилось системное потребление кислорода, а у пациентов с увеличением потребления кислорода наблюдались более неблагоприятные исходы [54]. Этот феномен можно объяснить тем, что при критических состояниях нарушается функция афферентных рецепторов и регуляция превращается в дизрегуляцию. Увеличение доставки кислорода при отсутствии компенсаторных реакций ограничивающих кровоток на приемлемом для ткани уровне может привести к активизации оксигеназных путей использования кислорода и усилению перекисных повреждающих ткань процессов. То есть кислород будет использоваться не для выработки макроэргов, а для свободного окисления органических веществ, то есть для реализации оксидативного сжигания тканей.

Кислородные судороги при воздействии высоких доз гипероксии являются наиболее ярким проявлением токсического действия кислорода. Исследования на людях с изучением феномена кислородных судорог используются исключительно на водолазах с целью оценки факторов профессиональной пригодности. В одном из наиболее ранних исследований (1947) определения предвестников гипероксических судорог у 36 здоровых водолазах было обнаружено два интересных факта: 1.Время наступления судорог в условиях гипероксии (0,31 мПа) имеет широкий диапазон вариации как у индивидуумов, так и одного и того же водолаза в разные дни; 2. Кислородным судорогам предшествует разнообразные патологические симптомы, которые связаны с деятельностью ЦНС [55]. В недавнем физиологическом исследовании обнаружено, что при гипероксии 0,28 мПа во всех случаях кислородным судорогам предшествовало увеличение мозгового кровотока [56]. Увеличение мозгового кровотока в предсудорожный период в экспериментах на животных также описано во второй части данной серии публикаций.
Таким образом, эксперименты на животных и физиологические и клинические исследования подтверждают известную гипотезу о том, что регуляция кровотока в органе является ведущей защитной реакцией в срочных механизмах антигипероксической защиты.
В текущих клинических исследованиях недостаточное внимание уделяется особенностям механизмов действия гипероксии в зависимости от стадии патологического процесса. Выше было показана актуальность этого вопроса при острых ишемиях. Одной из интересных моделей для обсуждения этого вопроса при хронических заболеваниях является рассеянный склероз. Рассеянный склероз характеризуется фазным течением заболевания с периодами обострения и ремиссии. Также известно, что в механизмах развития патологического процесса при рассеянном склерозе существенное значение играет перекисное повреждение миелиновых волокон. Таким образом, можно предположить, что в разные фазы ремитирующей формы течения рассеянного склероза состояние механизмов антиперекисной защиты тканей у этих больных будет различным. Соответствующим образом это необходимо учитывать при регулярной терапии (3-4 раза в год по 20 сеансов ГБО) при этом заболевании. Основные гипотезы о механизмах действия ГБО были заявлены нами в 1996 г [57]. В настоящее время благодаря проведенным исследованиям можно их проверить.
В первой части серии публикации уже говорилось о проблеме применения ГБО при рассеянном склерозе. Из четырнадцати РКИ для метаанализа по параметрам качества исследований подходят только девять. По результатам метаанализа этих исследований нельзя рекомендовать рутинное применение ГБО при рассеянном склерозе. Из девяти РКИ эффективности ГБО при рассеянном склерозе два исследования обращают на себя внимание [58-59]. Отличием этих двух исследований в сравнении с другими, в которых не обнаружено положительных результатов ГБО, является относительно более низкие исходные уровни шкалы EDSS (шкала оценки тяжести состояния при рассеянном склерозе), что свидетельствует о более высоком уровне компенсаторных механизмов у пациентов в этих двух исследованиях. В этих исследованиях больные также получали относительно низкие дозы ГБО. Динамика EDSS  через 12 месяцев – в этих исследованиях составили 0,59 и -0,98, а в контроле 0,35 и -0,21 соответственно. То есть в обоих случаях имелся отдаленный положительный результат применения ГБО. При этом следует отметить, что во втором исследовании в ближайшем периоде после ГБО не было отмечено существенной положительной неврологической динамики. Положительные результаты лечения РС в этих двух исследованиях позволяют предположить существование следующих закономерностей: 1. У более легких больных по данным шкалы EDSS механизмы антигипероксической защиты находятся в лучшем состоянии, что снижает вероятность патогенных эффектов гипероксии. 2. Более низкие дозы ГБО (давление ниже 0,2 мПа) позволяют реализовать лечебные эффекты ГБО и предотвратить патогенные эффекты гипероксии. 3. При изучении механизмов действия ГБО у больных с рассеянным склерозом необходимо изучать последействие гипероксии в отдаленном периоде.
Об актуальности последнего пункта говорят результаты исследования эффективности ГБО при отравлениях угарным газом. Несмотря на то, что до сих пор в РКИ эффективности ГБО при отравлении угарным газом не получено убедительных доказательств преимущества ГБО перед нормобарической гипероксией, в отдаленном периоде заболевания после применения ГБО (три сеанса через 6-12 часов, 2-3 ата в первые 24 часа отравления) получены более благоприятные результаты по данным оценки неврологического статуса пострадавших [60].

Заключение. По вопросу механизмов действия гипероксии можно написать тома обзоров с представлением самих разнообразных, а иногда и противоречивых научных фактов. Основная проблема понимания данного вопроса заключается в том, что кислород участвует в самих разнообразных процессах жизнедеятельности и патогенеза при развитии различных патологических состояний. По этой причине изучение отдельных вопросов механизмов действия гипероксии без учета сложности всей системы регуляции доставки и потребления кислорода в организме и отдельных тканях всегда связано с высоким риском получить противоречивые результаты в эксперименте и КИ.
В основе современной медицинской науки лежит оценка клинических исходов, то есть конечных точек заболеваний, которые включают наличие или отсутствие заболевания, сохранение жизни и её качество после болезни. Возможность сопоставление клинических исходов с различными параметрами жизнедеятельности в процессе применения лечебной гипероксии является несомненным преимуществом КИ перед экспериментальными исследованиями механизмов действия гипероксии, так как это позволяет отнести изучаемые эффекты гипероксии к лечебным или патогенным.
В святи с этими двумя вопросами в текущих клинических исследованиях изучения механизмов действия гипероксии существует проблема, которая связана с попыткой распространить допущения исследователя на группу клинических наблюдений с различными тяжестью заболевании, возрастом, полом, стадией патологического процесса. Противоречивые или неоднозначные результаты КИ изучения механизмов действия гипероксии почти всегда связаны с полиморфностью клинических характеристик группы исследуемых. Эти же проблемы уже явно обозначены при проведении РКИ эффективности ГБО. Методология РКИ предполагает узкоселективные группы в исследовании по вышеперечисленным клиническим характеристикам, либо коррекция протоколов применения ГБО в связи с особенностями каждого клинического случая. Второй подход кажется нам более перспективным, хотя и требует глубокого изучения механизмов действия гипероксии.
Несмотря на эти недостатки и существующие ограничения современные КИ представляют достаточно обширное поле научных фактов, которые приближают нас к пониманию механизмов действия гипероксии при патологии. Остановимся на наиболее важных закономерностях, которые представлены в этом исследовании.
Ишемические повреждения мозга и миокарда явились хорошими моделями для понимания двух главных вопросов: 1. Эффекты лечебной гипероксии существенно зависят стадии ишемического повреждения тканей. Для каждого типа ишемического повреждения тканей существует терапевтическое окно для эффективного применения ГБО; 2. В различные стадии реперфузии следует использовать разные дозы гипероксии.
Изучение сосудистых реакций различных тканей во время ГБО позволяет вывести несколько закономерностей: 1. Регуляция системного и локального кровообращения является наиболее важным фактором антигипероксической защиты; 2. Фазовые изменения кровотока в органах являются характеристикой состояния ауторегуляции с целью обеспечить адекватную доставку кислорода к тканям; 3. У больных с нарушением механизмов адаптации высоковероятны патогенные эффекты высоких доз гипероксии.
Дизрегуляторные синдромы при некоторых хронических заболеваниях и при критических состояниях являются факторами, которые увеличивают вероятность токсических эффектов высоких доз гипероксии.
Различные саногенетические механизмы влияния ГБО на иммунитет, которые изучены в эксперименте подтверждаются в целом ряде клинических исследований. ГБО способствует усилению антимикробного иммунитета и ускоряет заживление ран.
Реакции организма человека на гипероксию также зависят от возраста и пола. Более высокая эффективность ГБО у стариков, очевидно, связана с протезирование функции доставки кислорода к органам и тканям. Нервные механизмы приспособления к гипероксии у женщин менее развиты, чем у мужчин.
Саногенетические эффекты гипероксии при различных хронических заболеваниях проявляются в отдаленном периоде последействия ГБО.
Представленные разрозненные обобщения будут учтены в заключительной части данной сери публикаций, а в следующей работе будет проведен анализ существующих теорий и концепций механизмов действия лечебной гипероксии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Воробьев К.П. Механизмы действия лечебной гипероксии. Часть 1. Актуальность проблемы // Загальна патологія та патологічна фізіологія.- 2010.- Т.5.- № 1.- С. 6-12.
2.  Воробьев К.П. Механизмы действия лечебной гипероксии. Часть 2. Изучение в эксперименте на животных // Загальна патологія та патологічна фізіологія.- 2010.- Т.5.- № 2(Д).- С. 4-27.
3. Anderson D.C., Bottini AG, Jagiella WM, Westphal B, Ford S, Rockswold GL, Loewenson RB. A pilot study of hyperbaric oxygen in the treatment of human stroke // Stroke.- 1991.- V. 22.- P. 1137-1142.
4. Воробьев К.П. Гипербарическая оксигенация при экстремальных состояниях. Концепция применения и пути увеличения эффективности. Сообщение 4. Стратегия и тактика гипербарической оксигенации при экстремальных состояниях // Бiль, знеболювання i iнтенсивна терапiя.- 2001.- № 1.- С. 58–69 (http://www.vkp.dsip.net/Papers/Konc4.htm).
5. Helms A.K., Whelan H.T., Torbey M.T. Hyperbaric Oxygen Therapy of Cerebral Ischemia // Cerebrovasc Dis.- 2005.- V. 20.- № 6.- P. 417-426.
6.  Helms A.K., Whelan H.T., Torbey M.T. Hyperbaric Oxygen Therapy of Acute Ischemic Stroke // Stroke.- 2007.- V. 38.- P. 1137.
7. Nemoto E.M., Betterman K. Basic physiology of hyperbaric oxygen in brain // Neurol Res.- 2007.- V. 29.- № 2.- P. 116-126.
8. Carson S., McDonagh M., Russman B., Helfand M. Hyperbaric oxygen therapy for stroke: a systematic review of the evidence // Clin Rehabil.- 2005.- V. 19.- № 8.- P. 819-833.
9. Nighoghossian N., Trouillas M., Adeleine P., Salord F. Hyperbaric oxygen in the treatment of acute ischaemic stroke // A double-blind pilot study.- Stroke.- 1995.- V. 26.- P. 1369-1372.
10. Singhal A.B. Oxygen therapy in stroke: past, present, and future // Int J Stroke.- 2006.- V.1.- № 4.- P. 191-200.
11. Mathieu D. 7th European Consensus Conference on Hyperbaric Medicine // European Journal of Undersea and Hyberbaric Oxygenation.- 2005.- V.6.- № 2.- P. 29-38.
12. Bruschi G., Tarelli G., Colombo P., et al. Effectiveness of hyperbaric oxygen therapy for hearing loss after cardiac surgery // Ann Thorac Surg.- 2007.- V. 83.- № 5.- P. 9-10.
13. Dundar K., Gumus T., Ay H., et al. Effectiveness of hyperbaric oxygen on sudden sensorineural hearing loss: prospective clinical research // J Otolaryngol.- 2007.- V. 36.- № 1.- P. 32-37.
14. O'Neill W.W, Martin J.L., Dixon S.R., et al. Acute Myocardial Infarction with Hyperoxemic Therapy (AMIHOT): a prospective, randomized trial of intracoronary hyperoxemic reperfusion after percutaneous coronary intervention // J Am Coll Cardiol.- 2007.- V. 50.- № 5.- P. 397-405.
15. Bennett M.H., Trytko B., Jonker B. Hyperbaric oxygen therapy for the adjunctive treatment of traumatic brain injury // Cochrane Database Syst Rev.- 2004.- V. 18.- № 4.- CD004609.
16. Rockswold G.L., Ford S.E., Anderson D.C., et al. Results of a prospective randomised trial for treatment of severely brain-injured patients with hyperbaric oxygen // Journal of Neurosurgery.- 1992.- V. 76.- P. 929-934.
17. Rockswold S.B., Rockswold G.L., Vargo J.M., et al. Effects of hyperbaric oxygenation therapy on cerebral metabolism and intracranial pressure in severely brain injured patients //J Neurosurg.- 2001.- V. 94.- № 3.- P. 403-411.
18. Rockswold S.B., Rockswold G.L., Defillo A. Hyperbaric oxygen in traumatic brain injury // Neurol Res.- 2007.- V. 29.- № 2.- P. 162-172.
19. Lin J.W., Tsai J.T., Lee L.M., et al. Effect of hyperbaric oxygen on patients with traumatic brain injury // Acta Neurochir Suppl.- 2008.- V. 101.- P. 145-149.
20. Golden Z., Golden C.J., Neubauer R.A. Improving neuropsychological function after chronic brain injury with hyperbaric oxygen // Disabil Rehabil.- 2006.- V. 28.- № 22.- P. 1379-1386.
21. Hardy P., Johnston K.M., De Beaumont L., et al. Pilot case study of the therapeutic potential of hyperbaric oxygen therapy on chronic brain injury // J Neurol Sci.- 2007.- V. 15.- № 1-2.- P. 94-105.
22. Ersanli D., Akin T., Yildiz S., et al. The effect of hyperbaric oxygen on intraocular pressure // Undersea Hyperb Med.- 2006.- V. 33.- № 1.- P. 1-4.
23. Thackham J.A., McElwain D.L., Long R.J. The use of hyperbaric oxygen therapy to treat chronic wounds: A review // Wound Repair Regen.- 2008.- V. 16.- № 3.- P. 321-330.
24. Roje Z., Roje Z., Eterovic D., et al. Influence of adjuvant hyperbaric oxygen therapy on short-term complications during surgical reconstruction of upper and lower extremity war injuries: retrospective cohort study // Croat Med J.- 2008.- V. 49.- № 2.- P. 224-232.
25. D'Agostino Dias M., Fontes B., Poggetti R.S., Birolini D. Hyperbaric oxygen therapy: types of injury and number of sessions--a review of 1506 cases // Undersea Hyperb Med.- 2008.- V. 35.- № 1.- P. 53-60.
26. Yogaratnam J.Z., Laden G., Madden L.A., et al. Hyperbaric oxygen: a new drug in myocardial revascularization and protection? // Cardiovasc Revasc Med.- 2006.- V. 7.- № 3.- P. 146-154.
27. Londahl M., Katzman P., Nilsson A., et al. A prospective study: hyperbaric oxygen therapy in diabetics with chronic foot ulcers // J Wound Care.- 2006.- V. 15.- № 10.- P. 457-459.
28. Chuck A.W., Hailey D., Jacobs P., Perry D.C. Cost-effectiveness and budget impact of adjunctive hyperbaric oxygen therapy for diabetic foot ulcers // Int J Technol Assess Health Care.- 2008.- V. 24.- № 2.- P. 178-183.
29. Aparci M., Kardesoglu E., Suleymanoglu S., et al. Hyperbaric oxygen therapy improves myocardial diastolic function in diabetic patients // Tohoku J Exp Med.- 2008.- V. 214.- № 3.- P. 281-289.
30. Крыжановский Г.Н. Дизрегуляционная патология // Патологическая физиология и экспериментальная терапия.- 2002.- № 3.- С. 2-19.
31. Al-Waili N.S., Butler G.J., Beale .J, Abdullah M.S., Finkelstein M., Merrow M., Rivera R., Petrillo R., Carrey Z., Lee B., Allen M. Influences of hyperbaric oxygen on blood pressure, heart rate and blood glucose levels in patients with diabetes mellitus and hypertension // Arch Med Res.- 2006.- V. 37.- № 8.- P. 991-997.
32. Chen S.J., Yu C.T., Cheng Y.L., et al. Effects of hyperbaric oxygen therapy on circulating interleukin-8, nitric oxide, and insulin-like growth factors in patients with type 2 diabetes mellitus // Clin Biochem.- 2007.- V. 40.- № 1-2.- P. 30-36.
33. Воробьев К.П., Солодкая И.В. Особенности вегетативной реактивности к гипероксии во время гипербарической оксигенации при сахарном диабете // Український медичний альманах.- 2004.- № 1.- С. 23-27 (http://www.vkp.dsip.net/Papers/HRV_diab_Sol.htm).
34. Hopf H.W., Holm J. Hyperoxia and infection // Best Pract Res Clin Anaesthesiol // 2008.- V. 22.- № 3.- P. 553-569.
35. Hopf H.W., Humphrey L.M., Puzziferri N., et al. Adjuncts to preparing wounds for closure: hyperbaric oxygen, growth factors, skin substitutes, negative pressure wound therapy (vacuum-assisted closure) // Foot Ankle Clin.- 2001.- V. 6.- № 4.- P. 661-682.
36. Kaide C.G., Khandelwal S. Hyperbaric oxygen: applications in infectious disease // Emerg Med Clin North Am.- 2008.- V. 26.- № 2.- Р. 571-595.
37. Greif R., Ozan-Akca M., Horn E.P., et al. Supplemental perioperative oxygen to reduce the incidence of surgical wound infection // N Engl] Med.- 2000.- V. 342.- P. 161-167.
38. Barili F., Polvani G., Topkara V.K., et al. Role of hyperbaric oxygen therapy in the treatment of postoperative organ/space sternal surgical site infections // World J Surg.- 2007.- V. 31.- № 8.- P. 1702-1706.
39. Escobar S.J., Slade J.B., Hunt T.K., Cianci P. Adjuvant hyperbaric oxygen therapy (HBO2) for treatment of necrotizing fasciitis reduces mortality and amputation rate // Undersea Hyperb Med.- 2005.- V. 32.- № 6.- P. 437-443.
40. Segal E., Menhusen M.J., Shawn S. Hyperbaric oxygen in the treatment of invasive fungal infections: a single-center experience // Isr Med Assoc J.- 2007.- V. 9.- № 5.- P. 355-357.
41. Signoretto C., Bianchi F., Burlacchini G., Canepari P. Microbiological evaluation of the effects of hyperbaric oxygen on periodontal disease // New Microbiol.- 2007.- V. 30.- № 4.- P. 431-437.
42. Лисагор И., Сондоре А., Ошс П., и соавт. Влияние ГБО, как дополнительного метода лечения тяжелого острого панкреатита на уровень некоторых маркеров оксидативного стресса // Вопросы гипербарической медицины.- № 1-2.- 2010.- С. 15-17.
43. Gurdol F., Cimsit M., Oner-Iyidogan Y., et al. Early and late effects of hyperbaric oxygen treatment on oxidative stress parameters in diabetic patients. Physiol Res.- 2008.- V. 57.- № 1.- P. 41-47.
44. Bader N., Bosy-Westphal A., Koch A., et al. Effect of hyperbaric oxygen and vitamin C and E supplementation on biomarkers of oxidative stress in healthy men. Br J Nutr.- 2007.- V. 98.- № 4.- P. 826-833.
45. Ambiru S., Furuyama N., Aono M., et al. Analysis of risk factors associated with complications of hyperbaric oxygen therapy.- J Crit Care.- 2008.- V. 23.- № 3.- P. 295-300.
46. Hart G.B., Strauss M.B. Gender differences in human skeletal muscle and subcutaneous tissue gases under ambient and hyperbaric oxygen conditions // Undersea Hyperb Med.- 2007.- V. 34.- № 3.- P. 147-161.
47. Ambiru S., Furuyama N., Aono M., et al. Hyperbaric oxygen therapy for the treatment of postoperative paralytic ileus and adhesive intestinal obstruction associated with abdominal surgery: experience with 626 patients // Hepatogastroenterology.- 2007.- V. 54.- № 7.- P. 1925-1929.
48. Воробьев К.П. Изменения вариабельности сердечного ритма при гипербарической оксигенации в зависимости от возраста и тяжести общего состояния // Проблемы старения и долголетия.- 2001.- Т.10.- № 3.- С. 262-273 (http://www.vkp.dsip.net/Papers/Age_Sex.htm).
49. Воробьев К.П. Изменения вегетативной реактивности г гипероксии в зависимости от пола // Український медичний альманах.- 2001.- Т. 4.-№ 5.- С. 31-36 (http://www.vkp.dsip.net/Papers/HBO_HRV_Sex.htm).
50. Biddle C. Oxygen: the two-faced elixir of life // AANA J.- 2008.- V. 76.- № 1.- P. 61-68.
51. Korhonen K. Hyperbaric oxygen therapy in acute necrotizing infections with a special reference to the effects on tissue gas tensions // Ann Chir Gynaecol Suppl.- 2000.- V. 214.- P. 7-36.
52. Воробьёв К.П. Реоэнцефалографические показатели у б-х с нарушениями мозгового кровообращения при интенсивной терапии с использованием ГБО // Тез. докл. YI-го съезда анестезиологов-реаниматологов УССР, Днепропетровск, 1984.- С. 159-160.
53. Ratzenhofer-Komenda B., Offner A., Ofner P., et al. Arterial oxygen tension increase 2-3 h after hyperbaric oxygen therapy: a prospective observational study // Acta Anaesthesiol Scand.- 2007.- V. 51.- № 1.- P. 68-73.
54. Bihari D., Smithies M., Gimson A., Tinker J. The effects of vasodilation with prostacyclin on oxygen delivery and uptake in critically ill patients // New England Journal of Medicine.- 1987.- V. 317.- P. 397-403.
55. Donald K.W. Oxigen poisoning in man // Brit. med. J.? 1947.? № 1.? P. 667-672.
56. Koch A.E., Kahler W., Wegner-Brose H. et al. Monitoring of CBFV and time characteristics of oxygen-induced acute CNS toxicity in humans // Eur J Neurol.- 2008.- V. 15.- № 7.- P. 746-748.
57. Воробьев К.П., Дзюба А.Н. Механизмы действия гипероксии при рассеянном склерозе // Гипербарическая физиология и медицина.- 1996.- № 4.- С. 16.
58. Fischer B.H., Marks M., Reich T. Hyperbaric-oxygen treatment of multiple sclerosis. A randomized, placebo-controlled, double-blind study // New England Journal of Medicine.- 1983.- V. 308.- P. 181-186.
59. Oriani G., Barbieri S., Cislaghi G., et al. C. Long-term hyperbaric oxygen in multiple sclerosis: a placebo-controlled double-blind trial with evoked potentials studies // Journal of Hyperbaric Medicine.- 1990.- V. 5.- P. 237-245.
60. Weaver L.K., Hopkins R.O., Chan K.J., et al. Hyperbaric oxygen for acute carbon monoxide poisoning // N Engl J Med.- 2002.- V. 347.- Р. 1057–1067.