ВЕДЕНИЕ
В последние годы в медицине и клинической науке широко используется понятие «доказательная медицина» (ДМ), с которым связываются новые принципы применения лечебных средств и организации клинических исследований (КИ). Иногда в научных публикациях и рекламной информации этот термин используется как некое заклинание, которое призвано повысить уровень доверия читателей к предлагаемой информации. Кроме того, упоминание о ДМ является безпроигрышным способом принизить клиническое значимость любого лечебного метода, создать негативное отношение медицинской общественности к целым направлениям в медицине. Среди апологетов ДМ в критических публикациях особой популярностью пользуются лазеротерапия, озонотерапия, гомеопатия и ГБО. Все эти методы молоды, как научные направления в медицине, и их объединяет один важный признак – они не связаны с крупными производителями лекарственных средств. Такая критика метода ГБО в течение более двадцати лет возымела действие и привела к тому, мировое сообщество специалистов в области ГБО постепенно становится одним из образцов корректного использования технологий ДМ и деклараций уровней доказательности в своих клинических рекомендациях.
Для того чтобы каждый врач мог сформировать собственное суждение о качестве тех или иных клинических рекомендаций, он должен в определенном объеме владеть специальными знаниями, которые являются теоретической основной ДМ. Эти знания малоизвестны отечественному врачу и ученому, поэтому в нашем обществе процветают спекуляции и манипуляции под флагом ДМ. Тема ДМ требует самого пристального анализа врачей, ученых, чиновников, педагогов. Нам необходимо не просто понять основные положения ДМ, а и то, как их применить в нашем экономически и этически деформированном обществе.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Обозначить основные проблемы медицинской практики и клинической науки в области ГБО с учетом принципов ДМ. Основные положений данного исследования раскрыты в десятке журнальных публикациях, каждая из которых доступна в сети Интернет на авторском сайте (www.vkp.dsip.net).
ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДМ
Прежде, чем анализировать проблему доказательств клинических эффектов ГБО следует определить основные положения ДМ.
Определение понятия ДМ является наиболее интересным вопросом, так как корректное использование любого понятия предполагает правильное понимание обсуждаемого предмета. Основная суть терминологической проблемы заключается в использовании русскоязычного неологизма «ДМ». Перевод фразы «evidence base medicine» как «ДМ» неверен лексически и смещает суть понятия от вероятности изучаемого явления к бинарному понятию доказано-недоказано. В то же время современный язык ДМ основан на математических определениях вероятностей явлений. Очень часто ДМ воспринимается не как набор технологий, а как самодостаточная наука. Упрощение сущности технологий ДМ – это неизбежное явление для Украины и России из-за отсутствия базы систематизированных знаний в области эпидемиологии неинфекционных заболеваний, а именно в области клинической эпидемиологии (КЭ) – базового образовательного предмета современного клинициста. Эта фундаментальная клиническая наука позволяет освоить современный язык вероятностного клинического знания, на котором разговаривают клиницисты всех стран. Знания этого языка в наших странах фактически отсутствуют. Такой вывод можно сделать, просматривая наши научные публикации.
Одна из главных задач предмета КЭ - это обучение врача тому, как определять степень пригодности опубликованных данных для использования у постели конкретного больного. На уровне медицинского сообщества основной предметной областью ДМ являются принятые стратегии лечения, которые чаще всего обозначают как клинические рекомендации. Если такие рекомендации приняты согласительными комиссиями профессионалов и утверждены определенным органом здравоохранения, то они могут приобрести статус национальных стандартов терапии.
Стандарты лечения и клинические рекомендации являются главными объектами ДМ. Однако стандарты лечения не могут претендовать на охват всей совокупности возможных клинических ситуаций, поэтому, даже с позиций ДМ, осознанное нарушение врачом этих стандартов на основе новой достоверной клинической информации является еще более важным принципом новой клинической методологии.
РЕАЛЬНЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ТЕХНОЛОГИЙ ДМ
Опыт развитых странах, где технологии ДМ обобщен в тематическом томе (№329) Британского медицинского журнала. Анализ этого тематического сборника и других публикаций позволяет заключить, что в странах с высоким уровнем экономического развития, традициями обучения эпидемиологии неинфекционных заболеваний и разработки национальных протоколов лечения на основе принципов ДМ существуют различия между декларациями и реальной клинической практикой (www.vkp.dsip.net/Papers/EBM_CritCare.htm). Эти различия обусловлены как молодостью ДМ и несовершенством определенных исследований, так и потенциальными возможностями новой клинической технологии. Реальное состояние современной клинической практики в развитых странах свидетельствует о необходимости дальнейшей работы над совершенствованием модели клинической практики, в которой принципы ДМ будут гармонично сочетаться с традиционными клиническими подходами.
Наша модель принятия клинического решения (www.vkp.dsip.net/Papers/EBM_05_L_5_4.htm) определяет непротиворечивые взаимоотношения принципов ДМ и традиций клинической практики. Основным принципом принятия клинического решения остается выбор пациента при полном его информировании о сущности лечебного процесса. Этот принцип подтвержден последними международными декларациями по использованию технологий ДМ (Сицилийская декларация, которая одобрена 5.01.2005, http://www.biomedcentral.com/1472-6920/5/1). Для стран постсоветского пространства такая модель может вызвать затруднения, так как не только врачи не готовы представить полную информацию пациенту, но и пациенты не склонны самостоятельно принимать решения. Об этом в частности говорится в лекции Gelman S. на последнем европейском съезде анестезиологов (Вена , 2005). На основе специальных исследований автор утверждает, что россияне, филиппинцы и южноамериканцы не приучены принимать решения, в то время как в Северной Америке врач ожидает принятия решения пациентом, и ему неудобно давать прямые рекомендации.
Анализ особенностей внедрения технологий ДМ в науку и медицинскую практику медицины критических состояний (МКС) развитых стран показывает, что реальность и декларации пока не совпадают (www.vkp.dsip.net/Papers/EBM_CritCare.htm). Кроме недостаточного уровня знаний теории ДМ, отсутствия мотиваций, влияния традиций и человеческого фактора существуют научные предпосылки сложности проведения КИ в МКС. Модельное представление о высокой вероятности систематических ошибок в КИ, которое проводится в МКС представлено нами в лекции на российской конференции анестезиологов (г.Петрозаводск, 2004, www.vkp.dsip.net/Papers/EBM_Marcet.htm). Кроме этого этические проблемы организации КИ в МКС и высокая стоимость таких исследований существенно снижают их эффективность.
Для каждой клинической проблемы, на различных этапах ее решения существуют разные планы, или как чаще называют, дизайны исследований. Правила выбора дизайна исследования, который наиболее адекватен объекту исследования и возможностям его обеспечения излагаются КЭ. Использование дизайна рандомизированного КИ не во всех случаях оправдано и возможно. Например, эпидемиологи заявляют, что «рандомизировнные КИ обычно используются для доказательства причинных связей при оценке методов лечения и профилактики. Однако с помощью таких испытаний редко удается изучать причины заболеваний. Для этих целей служат обсервационные исследования». Также специалисты считают, что категорический отказ от нерандомизированных исследований может свидетельствовать о недостаточном знании научной методологии клинических исследований.
Только знание КЭ позволяет наиболее правильно спланировать, организовать, провести, оценить и качественно опубликовать результаты исследований. Эта наука малознакома не только отечественному исследователю, но и исследователям Европы. Об этом свидетельствуют результаты нашего выборочного анализа качества сорока семи из семисот тезисов европейского съезда анестезиологов 2005 года (www.vkp.dsip.net/Papers/Eur_2005Sci.htm). Несмотря на высокий уровень указанного кворума, представление результатов клинических исследований в целом не соответствует современным требованиям клинической науки.
НАУЧНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ОРГАНИЗАЦИИ КАЧЕСТВЕННЫХ КИ В ГБО
Наиболее доказательные клинические исследования соответствуют дизайну рандомизированного КИ, которые по своей сути являются этапом проверки некоторой клинической гипотезы. Это постулат. Анализ этапов получения нового клинического знания показывает, что клиническая гипотеза развивается от простой гипотезы до научной теории и клинической концепции (www.vkp.dsip.net/Papers/Kl_Rec_HBO.htm). В связи с этим возникает вопрос: насколько современный уровень знаний позволяют сформировать целостное и непротиворечивое представление о механизмах действия ГБО? Другими словами следует ответить на вопрос, существуют ли парадигмальные знания (по Т. Куну, 1977), которые удовлетворительно описывают существующие клинические факты в патофизиологии кислородного баланса при критических состояниях и как при каждой из категорий критического состояния действует лечебная гипероксия? Антигипоксический механизм действия кислорода, как единственная теория не может объяснить все клинические эффекты ГБО в интенсивной терапии.
Открытие эффекта так называемого оксидантного стресса при критических состояниях, теория реперфузионных повреждений после преходящих ишемий, новые клинические результаты по нарушению соответствия доставка-потребление кислорода при критических состояниях – все это существенно пошатнуло правомерность гипотезы о безусловной эффективности лечебной гипероксии в интенсивной терапии. Следует также заметить, что все эти клинические феномены до сих пор не получили у патофизиологов непротиворечивых объяснений. То есть теоретическая база применения лечебной гипероксии несовершенна. Необходимы новые концептуальные представления о механизмах регуляции доставки кислорода при критических состояниях.
В течение шести лет мы предлагаем для обсуждения новую концепцию, которая объясняет существующие противоречия, объясняет механизмы лечебных и патогенных эффектов ГБО в зависимости от стадии и тяжести патологии при критических состояниях, предлагает дифференцированный подход к определению показаний и дозы ГБО в зависимости от указанных факторов (www.vkp.dsip.net/Papers/Konc1.htm). Но это пока только гипотеза, которая еще находится в большей степени на уровне личностного знания.
Другая более простая и очевидная проблема заключается в игнорировании современными РКИ высоковероятной гипотезы о дозозависимых эффектах лечебной гипероксии и существовании индивидуальной резистентности к одинаковым дозам ГБО. Результаты нашего диссертационного исследования с высокой вероятностью подтверждают эту гипотезу (www.vkp.dsip.net/ARefU_DD.pdf). То есть, для обеспечения оптимальных эффектов ГБО в клинических испытаниях необходим индивидуальный подбор дозы ГБО.
Таким образом, отсутствие четких критериев включения и исключения из рандомизированного КИ в зависимости от особенностей критического состояния и несовершенство методов индивидуального дозирования лечебной гипероксии являются источниками грубых систематических ошибок, которые не позволяют получить повторяемые результаты эффективности ГБО в клинических испытаниях. То есть методология рандомизированного КИ эффективности ГБО не поддержана зрелыми гипотезами, а проведение таких КИ в этой области преждевременны и требуют дальнейших обсервационных исследований причинных факторов.
АНАЛИЗ КАЧЕСТВА СОВРЕМЕННЫХ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ В ОБЛАСТИ ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ МЕТОДОМ ГБО
Лечебные клинические эффекты ГБО безусловно существуют. Об этом свидетельствуют многочисленные КИ, которые соответствуют уровням обсервационных исследований и, в частности, таким безпроигрышным и высокодоказательным дизайнам как описание клинических случаев. Именно по этим причинам клинические исследования в области ГБО активно продолжаются во всем мире. Но практика требует обобщений существующего опыта, который может быть распространен на определенную популяцию и должен быть корректно выражен в клинических рекомендациях.
Европейское медицинское сообщество в последние десять лет ведет активную работу по определению места ГБО в клинической практике. Седьмая согласительная конференция (г.Лиль, 3-4.12.2004) рассмотрела основные медицинские проблемы ГБО. Немного раньше в Мае 2004 принят «Европейский кодекс качественной практики для ГБО». Эти два документа по своей сути являются рекомендациями для разработки соответствующих национальных стандартов оказания медицинской помощи методом ГБО в странах Евросоюза.
К теме дискуссии о принадлежности метода ГБО к определенной клинической специальности следует отметить, что кодекс рекомендует: «в каждом гипербарическом подразделении должно быть место и соответствующее оборудование для приема и оказания помощи при критических состояниях». А при определении понятия центр ГБО указывается, что «центры должны быть категоризированы в соответствии с их возможностью лечить пациентов, которые требуют терапии критических состояний». То есть уже в определениях указывается на то, что ГБО ориентирована, прежде всего, на оказание помощи при критических состояниях. Программы образования постоянно ориентируют на то, что центр ГБО «должен гарантировать оказание помощи 24 часа в день и обеспечить все виды помощи, включая интенсивную терапию внутри камер», а медицинский директор обязан иметь «широкое мультидисциплинарное образование», но «основой образования должны стать знания в областях внутренней медицины, критических состояний, и/или интенсивной медицины, реанимации и анестезиологии». Для врача ГБО (категория IIb) в квалификационных требованиях отдельно вынесено, что он должен иметь подготовку в анестезиологии и интенсивной терапии. Все эти рекомендации свидетельствуют об ориентации метода ГБО прежде всего на МКС.
Седьмая европейская согласительная конференция по ГБО констатировала, что методы ДМ получили взаимное признание и активно интегрируются в современную медицину, но при этом президент жюри согласительной конференции F.Wattel во вступительном слове обратил внимание на то, что в соответствии с известными правилами «в случаях, когда недостает доказательств, ищут согласие экспертов». Комиссия утвердила следующие правила обозначения уровня рекомендаций и степени их доказательности.
Первый тип рекомендаций – строго рекомендовано. Это подразумевает, что выполнение рекомендации критически важно для клинического исхода. Второй тип – рекомендовано. Это означает, что выполнение рекомендации положительно влияет на клинический исход. К третьему типу относятся дополнительные рекомендации, что подразумевает группу необязательных, факультативных показаний. Уровни доказательности: А – это не менее двух качественных повторяемых по результатам двойных слепых рандомизированных КИ с отсутствием или минимальными методологическими погрешностями; B – двойные слепые рандомизированные контролируемые клинические испытания, но с методологическими погрешностями, исследования на малых выборках или единичное исследование; С – согласованное мнение экспертов. Необходимо заметить, что международное общество ГБО (UHMS) выделяет четыре категории показаний к ГБО без указания уровня их доказательности. Европейская система исходит из того, что ни современный уровень знаний, ни безупречность методологии доказательной медицины не достигли требуемого уровня, поэтому в некоторых случаях уместно рекомендовать высокий тип показанности ГБО при недостатке доказательных исследований. Эта мысль не противоречит методологии доказательной медицины, так как даже клинические эпидемиологи заявляют: «Некоторые методы лечения действуют настолько быстро и эффективно, что их ценность очевидна даже без формальной проверки» [Флетчер Р., и соавт., 1998, с.171].
В соответствии с принятой методологией комиссия утвердила ограниченный круг показаний к ГБО с комментариями и уточнениями относительно отдельных клинических форм и условиями применения ГБО. Анализ этого перечня не входит в задачу данной работы, но этот материал будет вскоре опубликован в третьем номере журнала украинской ассоциации анестезиологов и будет доступен на вышеупомянутом авторском сайте. В данной публикации обратим внимание на перспективы использования ГБО.
Комиссия выделила показания, которые рассматриваются, но пока не поддерживаются, но исследования по изучению эффективности ГБО продолжаются. Например, европейский стандарт не поддерживает применение ГБО при рассеянном склерозе, а в наших репрезентативных исследованиях (www.vkp.dsip.net) показано, что эффективность и реакции организма на ГБО при рассеянном склерозе зависит от стадии заболевания, тяжести патологических проявлений, пола, возраста. Все эти факторы до сих пор не были учтены в 14 известных рандомизированных КИ, пациенты получали чрезмерно большие неконтролируемые объективно дозы ГБО, то есть не был обеспечен оптимальный алгоритм индивидуального применения ГБО.
С точки зрения оценки метода ГБО как активно развивающегося научного направления интересен шестой вопрос клинических рекомендаций, в котором для подготовки гипербарических медицинских экспертов необходимо глубокое изучение специфических аспектов гипербарической медицины и строго рекомендуется проводить диссертационные исследования. В седьмом вопросе рекомендаций строго рекомендуются мультидисциплинарные команды исследователей и настоятельно рекомендуется, чтобы медицинский штат получил образование в базисных и клинических методах исследований, то есть в области КЭ.
Европейские комиссии по ГБО не включают представителей научные школ стран постсоветского пространства. Это связано с рядом объективных факторов, среди которых немаловажное значение играют низкая подготовка отечественных ученых в области КЭ. Но исследователи Европы понимают, что СССР накопил огромный материал по клиническому применению ГБО, который представляет по своей сути новые научные гипотезы, требующие своей проверки в качественно организованных исследованиях.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Главный вывод представленной информации заключается в том, что и ДМ (КЭ) и метод ГБО – это развивающиеся знание. Для рациональной клинической практики и организации качественных КИ в области ГБО следует разделить эти две задачи. Для дифференцированной государственной поддержки метода ГБО следует классифицировать подразделения ГБО по категориям, в зависимости от возможности оказания помощи пациентам в критических состояниях и реальных объемов работы с такими пациентами так, как это предлагает британская гипербарическая ассоциация (www.hyperbaric.org.uk/category.htm). С одной стороны государство должно обеспечить поддержку рутинного применения ГБО при патологических состояниях, которые перечислены в международных рекомендациях. Национальные ассоциации ГБО могут изменить этот перечень, но эти изменения должны носить обоснованный характер и придерживаться европейской методологии. Второй уровень показаний ГБО, как дополнительный, может поддерживаться негосударственным финансированием. Изучаемые показания к ГБО не должны вводиться в стандарт терапии, а любое применение ГБО при таких показаниях за счет государства должно сопровождаться качественным обсервационным исследованием.
Еще одно обстоятельство, которое может кардинально изменить взгляды на ГБО, связано с тем, что этот метод не имеет каких либо парадигм управления дозой лечебной гипероксии. Древний тезис Парацельса «Все есть лекарство и все есть яд – разница лишь в дозе» является общепринятым постулатом. В отношении ГБО этот тезис подтвержден целым рядом исследователей, в том числе и по результатам наших данных, но эти знания полностью игнорируются современной клинической практикой. Как только будет разработан и внедрен надежный критерий оценки и прогнозирования эффектов ГБО непосредственно во время самой баротерапии по результатам мониторной оценки состояния пациента, мы сможем совершенно на иных принципах и более качественно проводить испытания эффективности ГБО. Только тогда появится реальные основания для высокой эффективности клинических испытаний.
Каждому практикующему врачу, который может включить метод ГБО в лечение своего пациента необходимо помнить, что этот метод не имеет сторонней финансовой поддержки со стороны крупных корпораций, какими являются фармакологические производители. Если Вы услышите жесткую критики метода ГБО вообще, а не правил ее использования, задумайтесь, почему никто так же жестко не критикует абсурдность с позиций ДМ 90% назначаемых лекарств в обыденной клинической практике.