ВВЕДЕНИЕ

Рост заболеваемости рассеянным склерозом (РС), нерешенность ряда вопросов патогенеза и отсутствие эффективных методов терапии являются основанием для дальнейших комплексных исследований этой патологии. Применение гипербарической оксигенации (ГБО) для лечения РС имеет свою более чем тридцатилетнюю историю, которая отмечает как отдельные положительные результаты, так и неудачи. Так еще в 1988 году было опубликована работа французского исследователя B . Broussole , который представил личный опыт использования ГБО у 205 больных РС в течении 21 года [2]. С тех пор ведутся активные дискуссии о целесообразности применения ГБО.

Наиболее известны две обзорные работы. В 1991 году опубликовано исследование E . P Kindwall и соавт. в котором представлен анализ применения ГБО у 312 больных из 20 различных лечебных центров[8]. В 1995 году Kleijnen J ., Knipschild P . опубликовли обзор 14 контролируемых исследований по данной проблеме. Выводы этих работ не позволяют рекомендоваить ГБО для широкого клинического использования при РС[9]. И тем не менее, одно из первых тщательно выполненных контролируемых исследований проведенное B . H . Fisher на 40 больных и ряд других работ свидетеьствуют о потенциальных возможностях ГБО [4]. Kleijnen J . и Knipschild P . (1995), говоря о недоказонности эффективности ГБО при РС, указывают на целесообразность дальнейших исследований при различных стадиях заболеваний и при более низких режимах баротерапии, хотя мысль о необходимости тщательного дозирования ГБО при РС была высказана раньше [7]. Поэтому метод ГБО при РС продолжает активно изучаться [14, 19, 25, 28].

Новые данные о патогенезе РС, результаты изучения биологической роли кислорода и предыдущий эмпирический опыт являются основой для выработки системного подхода к применению ГБО при РС. С этих позиций в 1996 году нами сформулированы основные положения концепции механизмов действия ГБО при РС [22]. В соответствии с данной концепцией ГБО при РС может оказать лечебное и патогенное воздействие в зависимости от ряда условий. Правильный учет этих условий позволяет обеспечить оптимальную индивидуальную тактику ГБО. Данная работа посвящена дальнейшему развитию вышеуказанной концепции, ее теоретическому обоснованию и практической проверке некоторых положений.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

На основании изучения ряда исследований с позиций новых данных о биологической роли кислорода в работе выполнен теоретический анализ механизмов патогенеза РС .

В практической части представлены результаты применения ГБО в 46 клинических наблюдениях при РС с достоверным диагнозом по критериям Позера [16]. Клиническую оценку проводили по шкале повреждений функциональных систем (шкала FS ) [10]. Тяжесть заболевания оценивали по шкале оценки тяжести состояния больных РС (шкала EDSS ) [11]. ГБО проводилась в комплексе терапии в условиях стационара в дозе 6-10 сеансов по 40 минут при 0,2 МПа в одноместных кислородных барокамерах ОКА-МТ.

В процессе лечения непосредственно во время ГБО производилась оценка вегетативной реактивности к гипероксии по данным мультипараметрического межгруппового анализа динамических рядов производных вариабельности ритма сердца (ВРС) по специально разработанной технологии [20, 21]. Статистический анализ реактивности к гипероксии в группах выполнен на 14 дискретных этапах ГБО: до и после баросеанса, дважды во время компрессии и декомпрессии и в пятиминутные промежутки изопрессии. На каждом этапе баросеанса в группах обследуемых вычислялись средние значения 30-ти известных показателей ВРС [18] с учетом показателей рекомендованых международным Стандартом [17]. Для разделения больных на группы использовались клинические показатели и признаки подобия регрессионных кривых динамики показателей ВРС на этапах ГБО. Формирование групп с близкой реактивностью выполнялось с помощью кластерного анализа (по Ward ) программным пакетом STATISTICA .

Средние показатели ВРС сравнивались в исследуемых группах на различных этапах ГБО и между группами в одинаковые промежутки баросеансов. Для доказательства различий средних применяли методы вариационной статистики с использованием табличных критериев Стьюдента при различных уровнях доверительной вероятности [27]. Расчеты производились при помощи специально разработанной пакетной программной технологии, выполненной на языке Delphi 4.

РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕОРЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ. Современные даные показывают, что в организме кроме ферментативного использования кислорода с выработкой макроэргических соединений существует не менее важный оксигеназный путь использования кислорода. Целая группа оксигеназных реакций играют существенную роль в процессах: синтеза биологически активных веществ, детоксикации, модификации липидного состава биомембран, обеспечении клеточного иммунитета и других жизненно важных процессах. Особое значение оксигеназные реакции играют при патологии нервной системы [24, 26]. В частности, доказно активное участие перекисных процессов в метаболических реакциях, контролирующих обмен миелина в различных отделах нервной системы и патогенетическое значение изменения оксигеназно-антиоксидантного статуса при РС [12, 24, 29, 30].

Более глубокое изучение перекисных процессов при РС показало отчетливые закономерности изменений перекисных процессов в различные стадии заболевания. Наиболее высокое содержание малонового диальдегида и диеновых конъюгатов выявлено в фазе ремиссии заболевания. При обострении концентрация малонового диальдегида в крови и ликворе снижается в 2-5 раз [29, 30].

Эти данные пока не получили достаточно полной интерпретации. Стадию обострения можно рассматривать как “оксидативный стресс” в процессе которого усиливаются перекисные реакции, ведущие к разрушению миелина. Соответственно можно ожидать увеличение продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в средах организма, но приведенные выше данные свидетельствуют об уменьшении базового уровня ПОЛ в стадии обострения. Мы говорим именно о базовом уровне, а не о уровне перекисных реакций в нервной ткани. Снижение базового уровня пероксидации в целостном организме можно рассматривать как защитную реакцию на локальное увеличение ПОЛ в нервной ткани. Данная адаптационная реакция целесообразна, но длительное ограничение кислородотока тканей приводит к метаболическим нарушениям, которые приводят как к ухудшению энергетики клетки, так и к снижению физиологического уровня оксидантных реакций.

Очевидно, что адекватная регуляция кислородотока нервной ткани в стадии обострения РС в соответствии с антиоксидантными возможностями (в первую очередь) и энергетическими потребностями клетки определяет оптимальный саногенез. Регуляция оптимальной доставки кислорода в организме обеспечивается нейро-гуморальными регуляторными реакциями, которые при РС существенно нарушены. Нарушение вегетативной регуляции при РС - давно известный факт, который изложен в ряде работ предыдущих десятилетий [23, с.224]. Этот факт подтвержден при помощи одного из наиболее точных методов оценки вегетативного гомеостаза по данным ВРС исследователями Испании, Италии, США, и свидетельствуют о: “автономной дисрегуляции” [15]; “симпатической дисфункции” [6]; повреждении “барорефлекторной функции” [13], “снижение вагусной мощности при низменной частоте сердечных сокращений” [3]. Причем показатели ВРС считаются предвестниками обострения РС [5]. Эти данные получены после принятия международного Стандарта физиологической интерпретации и начала широкого клинического использования методов оценки ВРС [17].

Таким образом современные данные свидетельствуют о выраженных нарушениях кислородзависимых метаболических реакций при РС, которые характеризуются оксидативным стрессом на уровне миелиновых образований на фоне снижения антиоксидантных возможностей тканей. В ответ на эти нарушения происходят адаптивные изменения регуляторных реакций, которые ограничивают доставку кислорода в ткани. При нарушении нейро-эндокринной регуляции происходит срыв адаптации, увеличение перекисных повреждений миелина и появляются клинические признаки заболевания. Оценка ВРС обеспечивает диагностику нарушений вегетативной регуляции как при манифестации клинических проявлений заболевания, так и на доклиническом этапе обострения РС.

Полученные теоретические выводы находятся в соответствии с нашей концепцией о механизмах действия ГБО при РС. Согласно этой концепции механизм лечебного действия ГБО состоит в усилении реактивности нейронов в отношении повреждающего действия свободных радикалов. Это обеспечивается за счет дозированной гипероксии в процессе которой происходит увеличение мощности антиоксидантных ферментов. Еще в 1974 году K.A. Ansari показал, что у больных РС в процессе ГБО повышалась исходно сниженная концентрация супероксиддисмутазы [1]. В настоящее время этот системный саногенетический механизм ГБО общеизвестен.

Следующее положение концепции утверждает, что обеспечение лечебного эффекта оксигенобаротерапии возможно “при условии использования доз ГБО в пределах адатационных резервов антиоксидантных систем больного” [22, С.17]. Т.е. дозированная гипероксия улучшает энергетический метаболизм и стимулирует выработку антиоксидантных ферментов. Доза гипероксии должна подбираться на основании динамического контроля вегетативных реакций непосредственно во время сеанса ГБО.

Для поджтверждения основных положений концепции механизмов действия ГБО и выработки тактики индивидуального применения ГБО при РС мы изучили вегетативную реактивность к гипероксии по данным ВРС. При выполнении этого раздела исследования были поставлены следующие задачи:

1.Изучить степень вариабельности реактивности к гипероксии при различных клинических проявлениях РС;

2.Определить сответствие общеклинических признаков РС типам вегетативной реактивности к гипероксии;

3.Выделить прогностические критерии эффективности комплексной терапии с использованием ГБО.

РЕЗУЛЬТАТЫ ПРАКТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ .

Для определения вариабельности реактивности к гипероксии динамические ряды показателей ВРС были подвергнуты кластерному анализу, который позволил выделить группы с одинаковыми трендами показателей ВРС на этапах ГБО. Максимальные различия в группах обнаружены при кластеризации динамических рядов показателей ВРС по данным первого значения графика автокорреляционной функции кардиоинтервалограммы ( K 1_ AKF ). Такой анализ позволил выделить четыре вегетативные группы наблюдений, которые достоверно различались на этапах ГБО по средним значениям показателя с высоким уровнем вероятности ( p <0,001). Динамика K 1_ AKF отражена на графике (рис. 1.А.). По оси абсцисс обозначены этапы сеанса ГБО по оси ординат – средние значения показателей в исследуемых группах в диапазоне вариационного размаха и стандартная ошибка среднего на каждом этапе.

Анализ трех групп наблюдений, сформированных по данных шкалы инвалидизации показал, что максимальные вегетативные различия между группами определяются по данным динамики средней частоты сердечных сокращений (рис. 1. B ) на последних этапах изопре c сии ( p <0,001), причем исходные значения показателя не отличались в группах. Этот показатель отражает средний уровень гомеостатирования, что наиболее точно характеризует уровень инвалидизации.

При разделении наблюдений по форме и стадии заболевания сформировано 4 группы: ремиссия(1), обострение(2), стабилизация(3) и прогрессирование(4). Первая и вторая группы относятся к ремиттирующему течению заболевания, третья и четвертая к прогредиентному. Статистический анализ динамики графиков тридцати производных ВРС на этапах ГБО показал, что третья группа выделяется из остальных по абсолютным значениям показателей до и во время ГБО (достоверность различий по большинству показателей при p <0,001). По данным K 1_ AKF в период максимального напряжения адаптивных механизмов на восьмом этапе баросеанса (рис. 1. C ) обнаружено достоверное различие значений между всеми четырмя группами пропорционально клиническим характеристикам: при ремиттирующем течении РС в первой и второй группах определяется максимальное снижение напряжения регуляции, и наоборот, третья группа характеризуется ригидностью динамики показателя.

По данным шкалы повреждения функциональных систем сформировано три группы, которые обнаружили достоверно ( p <0,05) различную реактивность на протяжении 5-10 минут компрессии по данным соотношения низкочастотного и высокочастотного диапазона спектра мощности кардиоинтервалограмм.

В двух группах с наличием эффективности терапии и без эффекта лечения (по данным динамики шкалы повреждений функциональных систем в процессе лечения) получены наиболее очевидные различия реактивности к гипероксии. Эти различия были максимальны на всех этапах ГБО по данным высокочастотной составляющей спектра ВРС, но динамика K 1_ AKF имела более выраженные как качественные, так и количественные отличия (рис.1. D ). В группе без эффекта терапии определялась ригидная динамика показателя, тогда как при эффективной терапии на первых этапах ГБО отмечалось значительное снижения напряженности вегетативной регуляции. Эти результаты позволили нам предложить способ прогнозирования эффективности лечения: в случае если на протяжении первых сеансов ГБО не определяются благоприятные изменения K1_AKF можно прогнозировать низкую эффективность баротерапии. Подбор индивидуальной терапевтической дозы ГБО должен обеспечить снижение значений показателя во время сеанса оксигенобаротерапии.

Результаты практических исследований позволяют сделать некоторые обобщения. Полученные данные свидетельствуют о том что: при РС существуют различные типы реактивности, а следовательно и резистентности к гипероксиии. Между типами реактивности к гипероксии и клиническими характеристиками заболевания существует достоверная взаимосвязь. Реактивность к гипероксии у лиц с хорошим прогностическим результатом терапии существенно отличается, что позволяет прогнозировать эффективность баротерапии при проведении первых сеансов ГБО. Статические исследования показателей ВРС недостаточно информативны. ГБО является не только лечебным фактором, но и своеобразной функциональной нагрузкой в процессе которой обнаруживаются различия вегетативных реакций в зависимости от клинических характеристик РС. Это позволяет использовать ГБО как гипероксическую пробу для оценки функциональных нарушений у больных РС. Производные ВРС имеют различную диагностическую ценность при исследовании динамических рядов: наряду с показателями спектральных характеристик, по нашим данным, показатели автокорреляционного анализа имеют диагностический приоритет. Данные мониторинга показателей ВРС в реальном времени позволяют подбирать индивидуальную максимальнкую терапевтическую дозу ГБО в соответствии с уровнем адаптации организма к гипероксии.

Таким образом, проведенные теоретические и практические исследования позволили развить ранее предложенную концепцию и уточнить ряд ее положений. Применительно к практике использования ГБО при РС исходя из этой концепции можно сделать следующие выводы.

ВЫВОДЫ

1.Один из ключевых механизмов патогенеза РС связан с нарушеним процессов использования кислорода, поэтому ГБО является мощным лечебным фактором. Как и всякое сильнодействующее средство гипероксия имеет свой терапевтический диапазон, в пределах которого обеспечиваются лечебные эффекты ГБО.

2.Впервые показана вариабельность резистентности к гипероксии при РС в зависимости от клинических характеристик заболевания и эффективности лечения. Эти факты объясняют различную эффективность ГБО при эмпирическом подходе к дозированию гипероксии. Дозирование гипероксии без учета реактивности организма является причиной как отсутствия эффективности так и возникновения патогенных эффектов баротерапии при РС.

3.Индивидуальная тактика применения ГБО при РС строится на основе данных реактивности организма в процессе баротерапии. Контроль показателей ВРС непосредственно во время баросеанса является высокотехнологичным и точным методом оценки резистентности организма к гипероксии и подбора индивидуальной оптимальной дозы ГБО.

Литература.

1. •  Ansari K.A., Wilson M., Slater G.E. et al. Hyperbaric oxygenation and erythrocyte antioxidant enzymes in multiplesclerosis patients. //Acta-Neurol-Scand.- 1974.- № 74(2), P. 156-160.
2. •  Broussole B. Hyperbaryc Oxygen in Multiple Sclerosis 21 Years Experience in 205 Patients //Ann. Hyperb. Med. 1988.- V.1.- № 1.- P. 20-28.
3. •  Diamond B.J., Kim H., DeLuca J., Cordero D.L. Cardiovascular regulation in multiple sclerosis. //Mult Scler.- 1995.- Nov.- P.156-162.
4. •  Fisher B.H., Marks M., Reich T. - Hyperbaric oxygen treatment of m.s. A randomized, placebo-controlled,double-blind study. //N. Engl. J. Med. - 1983. - 148. - P. 181-186.
5. •  Frontoni M., Fiorini M., Strano S., Cerutti S., Giubilei F., Urani C. Bastianello Power spectrum analysis contribution to the detection of cardiovascular dysautonomia in multiple sclerosis. //Acta Neurol Scand.- 1996.- Apr.- P.241-245.
6. •  Giubilei F., Vitale A., Urani C., Frontoni M., Fiorini M., Millefiorini E Fiorell Cardiac autonomic dysfunction in relapsing-remitting multiple sclerosis //Eur Neurol.- 1996.- Nov.- P.211-214.
7. •  Gottlieb S.F., Neubauer R.A. Multiple Sclerosis: Its Etiology, Pathogenesis, and Therapeutics With Emphasis on the Controversial Use of HBO //J. of Hyperb. Med .-1988.- V.3.- №3.- P. 143-163.
8. •  Kindwall E.P., McQuillen M.P., Khatri B.O., Gruchow H.W., Kindwall M.L. Treatment of multiple sclerosis with hyperbaric oxygen. Results of a national registry. //Arch Neurol.- 1991.- Feb.- P.195-199.
9. •  Kleijnen J., Knipschild P. -Hyperbaric oxygenform.s.: review of controlled trials. - //Acta Neurol. Scand. - 1995.- № 91 .- P.330-334.
10. •  Kurtzke J.F. On the evaluation of disability in multiple sclerosis //Neurology.- 1961.- V.11.- P.686-694.
11. •  Kurtzke J.F. Rating neurological impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS) //Neurology.- 1983.- V.33.- P.1444-1452.
12. •  LeVine SM The role of reactive oxygen species in the pathogenesis of multiple sclerosis. //Med Hypotheses.- 1992.- Nov.- P. 271-274.
13. •  Linden D., Diehl R.R., Kretzschmar A., Berlit P. Autonomic evaluation by means of standard tests and power spectral analysis in multiple sclerosis. //Muscle Nerve.- 1997.- Jul.- P.809-814.
14. •  Mielke L., Hargasser S., Entholzner E., Breinbauer B., Kling M., Hipp R. Expanding indications for hyperbaric oxygenation-current development and status of clinical evaluation. //Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther.- 1996.- Mar.- P.106-108.
15. •  Monge-Argil'es J.A., Palacios-Ortega F., Vila-Sobrino J.A., Matias-Guiu J. Heart rate variability in multiple sclerosis during a stable phase. //Acta Neurol Scand.- 1998.- Feb.- P.86-92 .
16. •  Poser C.V., Paty D.W, Scheinberg L, et al. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelling for reseach protocols. //Ann.Neurol.- 1983.- №13.- P.227-231.
17. •  Task force of the europeaHeart rate variability. Standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use. //Eur Heart J.- 1996.- № 17 .- P.354-381.
18. •  Баевский Р.М., Кириллов О.И., Клецкин С.З. Математический анализ изменений сердечного ритма при стрессе.- М.: Наука, 1984.- 386с.
19. •  Васильев М.В., Подшивалкин Е.Н., Савилов П.Н. и др. Иммунологические покатели при проведении пролонгированного курса ГБО у больных рассеянным склерозом. //Бюллетень гипербарической биологии и медицины.- 1995 .- № 1-2.- С .18-27 .
20. •  Воробйов К . П . Мон i торна система для i нтенсивної терап i ї i ГБО . / Сертиф i кат якост i.- МОЗ України.- 01.08.1995.
21. •  Воробьев К.П. Стандарт мониторинга функционального состояния во время ГБО //Вестник интенсивной терапии.- 1999.- №3.- С.34-39.
22. •  Воробьев К.П., Дзюба А.Н. Механизмы действия гипероксии при рассеянном склерозе //Гипербарическая физиология и медицина.- 1996.- №4.-С.16.
23. •  Гусев Е.И. Демина Т.Л., Бойко А.Н. Рассеянный склероз.-М., 1997.- 464с.
24. •  Завалишин И.А.Оксидантный стресс- обший механизм повреждения при заболеваниях нервной системы. //Ж.неврологии и психиатрии.- 1996.- №2.- С. 111-114 .
25. •  Кобись Т.О., Унiч П.П. Ефективнiсь застосування гiпербаричної оксигенацiї в комплексному лiкуваннi хворих на розсiяний склероз //Український вiсник психоневрологiї.- 1997.- Т. 5. - Вип. 2 (14). - С. 32-34.
26. •  Коровин А.М. Савельева-Васильева Е.А., Чухловина М.Л. Перекисное окисление липидов при неврологических заболеваниях. //Ж.неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 1991 .- № 8 .- С.111-115.
27. •  Лакин Г.Ф. Биометрия.- М, 1990.- 352с.
28. •  Могилевская Е.В. Оксигенобаротерапия в комплексном лечении неврологических больных. //Гипербарическая физиология и медицина.- 2000.- №1.- С.27-28 .
29. •  Соколова Л.И. Дифференцированное лечение больных рассеянньш склерозом //Междунар. мед. журн. - 1997. - Т. З, № 3. - С. 93-95.
30. •  Хохлов А.П., Савченко Ю.Н. Миелинопатии и демиелинизирующие заболевания. - М.: Медицина, 1990. - 207 с.