Вариабельность ритма сердца в покое и при проведении пробы с глубоким медленным дыханием (ГМД) исследована у 91 больного рассеянным склерозом (69 женщин и 22 мужчины, средний возраст – 36,0±10,5 лет, средняя длительность болезни – 8,8±7,7 лет, тяжесть состояния по шкале EDSS – 3,8±1,3).
Особенности вегетативной регуляции при проведении пробы с ГМД могут использоваться для прогнозирования исхода лечения больных рассеянным склерозом. С увеличением возраста наблюдалось уменьшение активности сегментарного звена вегетативной регуляции. В зависимости от возраста эффективность лечения коррелировала со степенью синхронизации регуляторных механизмов, относительной активностью подкорковых симпатических центров и показателями барорецепторной и вагусной активности во время пробы с ГМД.
Ключевые слова: рассеянный склероз, вариабельность ритма сердца, вегетативная нервная система, вегетативные пробы.

FEATURES OF AUTONOMIC REGULATION DURING THE DEEP BREATH TEST IN PATIENTS WITH MULTIPLE SCLEROSIS
Yu.N. Sorokin, K.P. Vorobjev
Heart rate variability in rest and during the test with deep slow breath (DB) is investigated at 91 patients with multiple sclerosis (69 women and 22 men, mean age - 36,0±10,5 years, mean duration of illness - 8,8±7,7 years, severity of condition on EDSS - 3,8±1,3).
Features of autonomic regulation during the DB test can be used for prognosis of an outcome of treatment of patients with multiple sclerosis. With age increase reduction of activity of a segmentary link of autonomic regulation was observed. Depending on age efficiency of treatment correlated with synchronisation degree of regulatory mechanisms, relative activity of the subcortical sympathetic centres and indicators of baroreceptory and vagal activity during DB test.
Keywords: multiple sclerosis, heart rate variability, autonomic nervous system, autonomic tests.

Расстройства сегментарной иннервации в кардиоваскулярной системе при РС отмечаются у значительного числа больных [4, 6, 7, 11], связаны с вовлечением рефлекторных путей в среднем и спинном мозге и коррелируют с очагами аксональной дегенерации (а не демиелинизации) в этих структурах на MРТ [10, 12].
Для оценки парасимпатической дисфункции, которой принадлежит основное значение в этих нарушениях, используют пробы Вальсальвы, глубокого медленного дыхания (ГМД) и изменения положения тела с последующим определением частоты сердечных сокращений или вариабельности ритма сердца (ВРС). Данные методы показали связь вегетативной дисфункции с длительностью болезни и с нарастанием инвалидности как при обострении, так и при длительном наблюдении в течение 1-2 лет [5, 8, 9].
Цель работы: Установить связь эффективности лечения и особенностей вегетативной регуляции у больных РС при проведении пробы с ГМД.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Дизайн: Открытое проспективное обсервационное исследование текущей клинической практики.
Пациенты: Обследован 91 больной РС (69 женщин и 22 мужчины), получавший курс лечения в неврологическом стационаре. Средний возраст пациентов – 36,0±10,5 лет, средняя длительность болезни – 8,8±7,7 лет, тяжесть состояния по шкале Expanded Disability Status Scale (EDSS) – 3,8±1,3.
Лечение расценивали как эффективное в случае улучшения по шкале EDSS хотя бы на 0,5 балла и неэффективное – при отсутствии уменьшения показателя шкалы даже при условии улучшения неврологического статуса.
Для анализа выделяли три группы разного возраста: молодой возраст (юноши 17-21 и девушки 16-20 лет, n=9), зрелый возраст, I (мужчины 22-35 и женщины 21-35 лет, n=35) и II период (мужчины 36-60 и женщины 36-55 лет, n=47).
Методы: Вегетативную регуляцию определяли путем исследования ВРС. Запись осуществлялась с помощью ритмокардиоанализатора, изготовленного на основе промышленного устройства и прошедшего государственную метрологическую аттестацию (свидетельство № Р 41/М-329-04), и нашей сертифицированной программы [1].
ВРС исследовали в состоянии покоя и во время проведения пробы с ГМД (6 дыхательных циклов в течение 1 минуты). Отношение величины максимального кардиоинтервала к минимальному во время пробы определяли как коэффициент КГД [3].
Объем каждой выборки составлял 128 кардиоинтервалов. Программа анализа спектральных характеристик сердечного ритма прошла метрологическую аттестацию при помощи генератора эталонных сигналов по методу Е.А. Паламарчука [2].
Анализировались следующие показатели ВРС: средняя длительность кардиоинтервалов (meanR_R, мс), стандартное отклонение полного массива кардиоинтервалов (StandDev, мс), индекс напряжения регуляторных систем (i_VegStr, 1/с2), доля пар кардиоинтервалов с разностью более 50 мс в общем числе кардиоинтервалов в массиве (PNN50, %), квадратный корень из суммы разностей соседних кардиоинтервалов последовательного ряда кардиоинтервалов (RMSSD, мс), значение первого коэффициента автокорреляционной функции (K1_AKF, ед.), максимальное и общее значение мощности спектра и период максимального значения в диапазоне высоких (max_HF, HF_128, мс2 и tMax_HF, с) и низких частот (max_LF, LF_128, мc2 и tMax_LF, с), отношение LF_128 к HF_128 (LF_to_HF).
Статистический анализ: Вычисляли среднее значение признака и стандартное отклонение (M±s). При сравнении нескольких групп применяли непараметрический метод сравнения независимых групп Краскела-Уоллиса (процедура дисперсионного анализа ANOVA). Для сопоставления двух независимых групп проверяли гипотезу о равенстве средних рангов с помощью непараметрического U-критерия Манна-Уитни. При сравнении ВРС в различных состояниях в одной и той же группе использовали критерий Вилкоксона для парных сравнений. Для определения величины и направления связи между признаками применяли корреляционный анализ Спирмена.
Данные на рисунках представлены в виде "коробочного" графика (box-and-whisker – "ящик с усами") с указанием средних значений, стандартной ошибки среднего (m) и 95% доверительных интервалов (ДИ). Статистический анализ и построение графиков выполнены в программе STATISTICA 6.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В общей группе больных КГД составил 1,45±0,23 и был выше у более молодых пациентов (r=0,47; р<0,001), с меньшей длительностью болезни (r=0,28; р=0,007), при ремиттирующем типе течения (r=0,29; р=0,005) и при меньшей тяжести состояния (r=0,22; р=0,036). Гендерных различий выявлено не было.
Из показателей ВРС в пробе с ГМД гендерные различия были выявлены только для средней длительности кардиоинтервалов (meanR_R, р=0,028). При проведении пробы нивелировался исходно повышенные уровень синхронизации механизмов регуляции (K1_AKF, р=0,002) и активность подкорковых симпатических центров (LF_to_HF, р=0,004) у мужчин и более низкий период максимальной мощности в высокочастотном диапазоне – у женщин (tMax_HF, р=0,019).
При сравнении фоновых показателей и показателей теста ГМД и у мужчин, и у женщин с высокой статистической значимостью наблюдалось увеличение степени синхронизации процессов управления, относительной активности подкорковых симпатических центров и сегментарных симпатических влияний при снижении напряжения систем регуляции. В группе женщин отмечалось уменьшение периода максимальной мощности в низкочастотном диапазоне (tMax_LF, р=0,033) и увеличение – в высокочастотном (р<0,001), у мужчин эти показатели не изменялись.
КГД коррелировал со следующими показателями ВРС во время пробы с ГМД: StandDev (r=0,80; р<0,001), i_VegStr (r= -0,74; р<0,001), PNN50 (r=0,62; р<0,001), RMSSD (r=0,72; р<0,001), K1_AKF (r= -0,19; р=0,069), max_HF (r=0,68; р<0,001), HF_128 (r=0,72; р<0,001), max_LF (r=0,62; р<0,001; LF_128 (r=0,75; р<0,001), а у больных молодого возраста – еще и с tMax_LF (r=0,72; р=0,027).
При ремиттирующем типе течения КГД (1,49±0,21) был выше, чем при прогредиентном – 1,38±0,25 (р=0,006). Показатели ВРС у больных с разным типом течения РС в исходном состоянии не различались, а при проведении пробы с ГМД у пациентов с ремиттирующим течением наблюдалось более выраженное усиление сегментарных симпатических и парасимпатических влияний и снижение напряжения вегетативной регуляции, что привело к появлению статистических различий между группами. При этом у больных с ремиттирующим течением отмечалось уменьшение периода максимальной мощности в низкочастотном диапазоне, что свидетельствует о сохранности симпатического эфферентного пути в этой группе.
Эффективность лечения была связана со сниженной величиной кардиоинтервалов (r=0,20; р=0,066), с повышением степени синхронизации процессов управления (r=0,22; р=0,035) и относительной активности подкорковых симпатических центров (r=0,21; р=0,054) во время теста ГМД. Больные с положительным лечебным эффектом были моложе, чем пациенты с неэффективным лечением (р=0,002), имели меньшую длительность болезни (р=0,048) и ремиттирующий тип течения РС (р=0,047).
В исходном состоянии у больных с положительным эффектом лечения отмечалась тенденция к меньшей величине кардиоинтервалов (р=0,081) по сравнению с пациентами с неэффективным лечением, которая усиливалась при проведении пробы с ГМД (р=0,066). При этом отмечались более высокие значения (рис. 1) степени синхронизации регуляторных механизмов (р=0,036) и относительной активности подкорковых симпатических центров (р=0,054), что свидетельствует о достаточно эффективном обеспечении адаптивных запросов центральными вегетативными структурами и лучшей адаптируемости пациентов этой группы.

У больных с низкой эффективностью лечения при проведении пробы с ГМД наблюдалось усиление вагусных влияний (PNN50, р=0,047; RMSSD, р=0,010; HF_128, р=0,078), что может отражать недостаточность центральных механизмов с необходимостью более активного вовлечения в адаптационно-компенсаторный процесс структур сегментарного уровня.
Таким образом, исследование ВРС во время пробы с ГМД позволило прогнозировать эффективность лечения по степени синхронизации регуляторных механизмов (95% ДИ: 0,66-0,83) и относительной активности подкорковых симпатических центров (95% ДИ: 3,36-4,87). КГД не был связан с эффективностью лечения.
С увеличением возраста пациентов наблюдалось угнетение сегментарного парасимпатического (КГД, р<0,001; StandDev, р=0,027; PNN50, р=0,061; RMSSD, р=0,088; max_HF, р=0,005; HF_128, р=0,039) и симпатического (max_LF, р=0,004; LF_128, р<0,001; tMax_LF, р=0,006) звеньев вегетативной регуляции.
В группе юношей и девушек в пробе с ГМД наблюдалось усиление автономной регуляции (StandDev, р=0,008), повышение степени синхронизации управления сердечным ритмом (р=0,011), барорецепторной активности (max_LF, LF_128, оба – р=0,008), периода максимальной мощности в высокочастотном диапазоне (р=0,021) и активности подкорковых симпатических центров (р=0,008) при снижении напряжения регуляторных механизмов (i_VegStr, р=0,008). Увеличение парасимпатической активности и уменьшение периода максимальной мощности в низкочастотном диапазоне были недостоверными.
КГД был выше у больных с меньшей частотой обострений (r=0,82; р=0,006) и коррелировал с эффективностью лечения (r=0,65; р=0,057).
Исходных различий ВРС в группах с разной эффективностью лечения не было выявлено, как и в двух других возрастных группах. В результате проведения пробы с ГМД у лиц с положительным эффектом лечения уровень синхронизации управления сердечным ритмом повышался в большей степени, достигая значительных статистических различий с группой с недостаточной эффективностью лечения (р=0,014). Более выраженным (р=0,043 против р=0,068) было и повышение относительной активности подкорковых симпатических центров с тенденцией превалирования в группе с положительной эффективностью лечения (р=0,086). Сегментарные парасимпатические влияния проявляли тенденцию к повышению в группе с негативным лечебным эффектом (PNN50, HF_128, оба – р=0,068; с группой с положительным эффектом лечения – р=0,086).

Таким образом, в молодом возрасте положительный эффект лечения сочетался с повышенными значениями КГД (95% ДИ: 1,45-1,75) и степени синхронизации управления сердечным ритмом во время пробы с ГМД (95% ДИ: 0,73-0,86).
В группе больных зрелого возраста (I период) в пробе с ГМД отмечалось увеличение степени синхронизации регуляторных механизмов (р<0,001), активности сегментарного парасимпатического (StandDev, р<0,001; PNN50, р=0,037; RMSSD, р=0,018) и симпатического (max_LF, LF_128, оба – р<0,001) уровней регуляции и относительной активности подкорковых симпатических центров (р<0,001) при снижении степени напряжения регуляторных механизмов (р<0,001), однако спектральные характеристики вагусной активности оставались неизменными. Период максимальной мощности в высокочастотном диапазоне увеличивался (р=0,024), а в низкочастотном – уменьшался (р<0,001). Эти изменения были более выраженными в женской когорте, что нивелировало исходные гендерные различия сегментарной активности и величины кардиоинтервалов при сохранении повышенного напряжения регуляторных систем (р=0,053).
Не было выявлено различий ВРС между группами с разной эффективностью лечения при проведении пробы с ГМД и у женщин в исходном состоянии. Мужчины с отрицательным эффектом лечения в исходном состоянии отличались меньшими значениями периода максимальной мощности в низкочастотном (р=0,053) и высокочастотном (р=0,081) диапазонах по сравнению с больными с неэффективным лечением.
При проведении пробы с ГМД больные с неэффективным лечением отличались более выраженными уменьшением величины кардиоинтервалов (р=0,050) и повышением RMSSD (р=0,050) и периода максимальной мощности в низкочастотном диапазоне (р=0,074), что может отражать вынужденную активацию сегментарного уровня регуляции при недостаточности центрального. У женщин при негативном исходе лечения наблюдалось уменьшение величины кардиоинтервалов (р=0,088), а в случае эффективного лечения – периода максимальной мощности в низкочастотном диапазоне (р=0,033), указывающее на адекватное участие сегментарного симпатического звена регуляции в адаптивном процессе.

Более высокие значения КГД отмечались у больных с меньшей степенью инвалидизации по шкале EDSS (r=0,33; р=0,060) и с ремиттирующим течением (r=0,31; р=0,076).
Таким образом, в этой возрастной группе у мужчин с отрицательным эффектом лечения в исходном состоянии отмечались меньшие значения периода максимальной мощности в низкочастотном диапазоне (95% ДИ: 9,42-17,38) и вагусной (95% ДИ: 4,16-6,24) активности. Женщины в случае эффективного лечения характеризовались уменьшением периода максимальной мощности в низкочастотном диапазоне (95% ДИ: 9,53-10,97) при проведении пробы с ГМД.
В группе больных зрелого возраста (II период) в пробе с ГМД наблюдалось усиление автономной регуляции (StandDev, р<0,001), увеличение степени синхронизации управления сердечным ритмом (р<0,001), барорецепторной активности (max_LF, LF_128, оба – р<0,001), периода максимальной мощности в высокочастотном диапазоне (р=0,003, главным образом, за счет женской группы – р=0,005; у мужчин – оставался неизменным) и активности подкорковых симпатических центров (р<0,001) при снижении напряжения регуляторных механизмов (р<0,001). Парасимпатическая активность и уровень функционирования осциллятора низкочастотного диапазона оставались без изменений. В женской группе степень повышения активности подкорковых симпатических центров была более выраженной (р<0,001), чем у мужчин (р=0,013), что привело к уменьшению гендерных различий по сравнению с исходными (р=0,068 и р=0,019).
С эффективностью лечения была связана повышенная степень синхронизации процессов управления (r=0,31; р=0,037) во время пробы с ГМД и меньшая длительность кардиоинтервалов (r=0,30; р=0,049), которая, в свою очередь, коррелировала с высокой частотой обострений (r=0,40; р=0,007). У более молодых лиц наблюдались более высокие значения StandDev (r=0,28; р=0,059) и барорецепторной активности (max_LF, r=0,47; р=0,001; LF_128, r=0,34; р=0,022) и низкие – уровня напряжения регуляторных систем (r=0,26; р=0,084).
Пациенты с положительным исходом лечения при проведении пробы с ГМД характеризовались более высокой степенью синхронизации регуляторных процессов (р=0,038) и меньшей величиной кардиоинтервалов (р=0,050) по сравнению с группой с неэффективным лечением, которая, в свою очередь, отличалась значительным увеличением периода максимальной мощности в высокочастотном диапазоне (р=0,003).

Таким образом, в старшей возрастной группе положительный эффект лечения сочетался с более высокой степенью синхронизации процессов управления сердечным ритмом (95% ДИ: 0,52-0,97) и меньшей величиной кардиоинтервалов (95% ДИ: 737,7-878,0) во время пробы с ГМД, отрицательный – с увеличением периода максимальной мощности в высокочастотном диапазоне, что может быть связано с более активным вовлечением в адаптационный процесс сегментарных образований при несостоятельности центральных механизмов.
Выводы:

• Особенности вегетативной регуляции при проведении пробы с ГМД могут использоваться для прогнозирования исхода лечения больных РС. С увеличением возраста наблюдалось уменьшение активности сегментарного звена вегетативной регуляции.
• Коэффициент КГД коррелировал со спектральными характеристиками как парасимпатической, так и симпатической активности, характеризуя состояние обоих звеньев вегетативной регуляции.
• Исследование ВРС во время пробы с ГМД позволило прогнозировать эффективность лечения по степени синхронизации регуляторных механизмов и относительной активности подкорковых симпатических центров.
• В молодом возрасте положительный эффект лечения сочетался с повышенными значениями КГД и степени синхронизации управления сердечным ритмом во время пробы с ГМД.
• В средней возрастной группе эффективность лечения у женщин сочеталась с уменьшением периода максимальной мощности в низкочастотном диапазоне при проведении пробы с ГМД. У мужчин в случае низких значений периода максимальной мощности в низкочастотном и в высокочастотном диапазонах в исходном состоянии можно было прогнозировать отсутствие лечебного эффекта.
• В старшей возрастной группе эффективность лечения была связана с более высокой степенью синхронизации процессов управления сердечным ритмом, меньшей величиной кардиоинтервалов и отсутствием увеличения периода максимальной мощности в высокочастотном диапазоне во время пробы с ГМД.

Литература:

1. Воробйов К.П. Моніторна система для інтенсивної терапії ГБО: Сертифікат якості, МОЗ України. – 01.08.1995.

2. Паламарчук Є.А., Воробйов К.П. Верифікація механізму обрахунку спектральних характеристик варіабельності серцевого ритму в діагностичних системах за допомогою програмного еталону гармонічних сигналів // Клин. информатика и телемедицина. – 2004. – № 1. – С. 41-46.

3. Соловьева А.Д., Данилов А.Б., Хаспекова Н.Б. Методы исследования вегетативной нервной системы // Вегетативные расстройства: Клиника, диагностика, лечение (Под ред. А.М. Вейна). – Москва: МИА. – 1998. – С. 44-102.

4. Gunal D.I., Afsar N., Tanridag T., Aktan S. Autonomic Dysfunction in Multiple Sclerosis: Correlation with Disease-Related Parameters // Eur. Neurol. – 2002. – V. 48. – Р. 1-5.

5. Flachenecker P. Autonomic dysfunction in Guillain-Barre syndrome and multiple sclerosis // J. Neurol. – 2007. – V. 254, № 5, Suppl. 2. – Р. II96-II101.

6. Kodounis A., Stamboulis E., Constantinidis T.S., Liolios A. Measurement of autonomic dysregulation in multiple sclerosis // Acta Neurol. Scand. – 2005. – V. 112. – Р. 403-408.

7. Labuz-Roszak B., Pierzchala K. Difficulties in the diagnosis of autonomic dysfunction in multiple sclerosis // Clin. Auton. Res. – 2007. – V. 17(6). – Р. 375-377.

8. Mahovic D, Lakusic N. Progressive impairment of autonomic control of heart rate in patients with multiple sclerosis // Arch. Med. Res. – 2007. – V. 38(3). – Р. 322-325.

9. McDougall A.J., McLeod J.G. Autonomic nervous system function in multiple sclerosis // J. Neurol. Sci. – 2003. – V. 215(1-2). – Р. 79-85.

10. Saaria A., Tolonenb U., Paakkoc E. et al. Cardiovascular autonomic dysfunction correlates with brain MRI lesion load in MS // Clin. neurophysiology. – 2004. – V. 115, № 6. – P. 1473-1478.

11. Sanya E.O., Tutaj M., Brown C.M. et al. Abnormal heart rate and blood pressure responses to baroreflex stimulation in multiple sclerosis patients // Clin. Auton. Res. – 2005. – V. 15(3). – P. 213-218.

12. de Seze J., Stojkovic T., Gauvrit J.Y. et al. Autonomic dysfunction in multiple sclerosis: cervical spinal cord atrophy correlates // J. Neurol. – 2001. – V. 248(4). – Р. 297-303.